Metformiinin genomiset tulokset (GOMET)

Ikääntyneiden aikuisten määrän ennustetaan kasvavan dramaattisesti vuoteen 2050 mennessä. Ikääntymiseen liittyvät sairaudet ja sairaudet heikentävät edelleen vakavasti useimpien iäkkäiden aikuisten elämänlaatua. Useiden farmaseuttisten aineiden, kuten metformiinin, on testattu pidentävän hiirten elinikää ja viivästävän ikääntymiseen liittyviä sairauksia ja toimintahäiriöitä. Metformiini, biguanididiabeteslääke, vähentää riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen riskiryhmiin kuuluvilla henkilöillä yli kolmanneksella, mutta sillä on vähän haittavaikutuksia (esim. maha-suolikanavan ärsytys). Metformiini ehkäisee tyypin 2 diabetesta ensisijaisesti vähentämällä maksan glukoosisynteesiä sekä lisäämällä insuliiniherkkyyttä ja lisäämällä perifeeristä glukoosinottoa. Molekyylimekanismit ovat edelleen epäselviä, vaikka useita mahdollisia mekanismeja, kuten AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktivaatio ja mitokondrioiden glyserofosfaattidehydrogenaasin esto, on ehdotettu. Se, että tyypin 2 diabetesta sairastavien metformiinihoitoon on liitetty muiden ikääntymiseen liittyvien sairauksien ja sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, syövän ja kognitiivisten sairauksien, riskin pieneneminen, tukee metformiinin suotuisten vaikutusten mahdollisuutta terveeseen ikääntymiseen. On välttämätöntä hyödyntää näitä johtopäätöksiä ikääntyneiden aikuisten terveydenhoidon laajentamiseksi.

Eläinlöydösten muuntamiseksi ihmisen interventiokokeisiin tarvitaan asianmukaisia ​​ikääntymisen biomarkkereita. Merkityksellisten solujen metylomi- ja transkriptomiset profiilit voivat heijastaa molekyyliominaisuuksia, jotka välittävät sekä geneettisten että ympäristötekijöiden vaikutuksia ikääntymiseen liittyvään toiminnalliseen heikkenemiseen ja sairauksiin. Monosyyttien roolit ovat osallisena monien ikääntymiseen liittyvien sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, syövän ja hermostoa rappeuttavien sairauksien, kehityksessä. 1 200 monosyyttinäytteen poikkileikkausassosiaatiotutkimuksessa tunnistimme 1 794 ikään liittyvää metylaatiokohtaa ja 2 704 ikään liittyvää transkriptia, jotka olivat yliedustettuina kahdessa verkostossa (autofagia ja oksidatiivinen fosforylaatio) ja viittaavat näiden toimintojen heikkenemiseen iän myötä. . Sekä autofagiaa että oksidatiivista fosforylaatiota pidetään avaintekijöinä ikääntymisprosessissa, ja niiden toimintahäiriöt on yhdistetty ikääntymiseen liittyviin sairauksiin. Muutokset näissä ikääntymiseen liittyvissä biomarkkereissa voivat olla varhaisia ​​osoitteita soluvauriosta tai häiriöstä, joka lopulta johtaa ikääntymiseen liittyviin toimintahäiriöihin. Näiden ikääntyvien biomarkkerien arviointi vasteena terapeuttiseen interventioon voi myös tarjota molekyylien näkemystä hoidon personointiin. Tutkijat ehdottavat pilottitutkimusta, jossa tarkastellaan muutoksia ikääntymiseen liittyvissä omic-profiileissa 3 kuukauden metformiinihoidon jälkeen 35 monosyyttinäytteestä vanhemmista aikuisista käyttäen satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua crossover-tutkimussuunnitelmaa.

Pilottitutkimuksen yleistavoitteemme on arvioida ikääntymiseen liittyvien omic-biomarkkerien käytön hyödyllisyyttä farmakologisten vasteiden indikaattorina ikääntymistä ehkäistävissä terapeuttisissa interventiotutkimuksissa seuraavien erityistavoitteiden avulla. Vaikka tällä pilottitutkimuksella ei ole tarpeeksi voimaa kaikkien tavoitteiden lopulliseen testaamiseen, se tarjoaa olennaista alustavaa tietoa täyden mittakaavan tutkimusohjelman kehittämiseksi.

• Tavoite 1A: Testaa metformiinihoidon vaikutuksia ihmisen monosyyttien transkriptomisiin profiileihin ja niihin liittyviin toiminnallisiin muutoksiin,
• Tavoite 1B: Tutkia metformiinihoidon vaikutuksia ihmisen monosyyttien metylomiprofiileihin,
• Tavoite 2: Tutkia pitkittäissuhdetta ihmisen monosyyttien transkription ja funktionaalisten muutosten välillä metformiinihoidon aikana ja
• Tavoite 3: Testaa metformiinihoidon vaikutuksia heikkouteen ja muihin ikääntymiseen liittyviin fyysisiin ja kognitiivisiin mittareihin ja tutkia näiden muutosten ja transkription muutosten välistä pitkittäistä suhdetta.

Käytetään satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua crossover-tutkimusta 30 osallistujalla, jotka käyttivät metformiinia ja vastaavaa lumelääkettä. Sekvenssivuorovaikutusvaikutuksen puuttuessa tämä suunnittelu voi lisätä tutkimustehoa hoitovaikutusten arvioinnissa antamalla jokaisen osallistujan olla oma kontrollinsa. Jakson vaikutus voi olla minimaalinen, koska ensisijaiset tulokset, metylaatio- ja transkriptiomitat, ovat suhteellisen vakaita ylityön aikana.