Venetoclax Avec Ibrutinib ou Acalabrutinib chez Pts. Avec LLC à haut risque

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un diagnostic de LLC/LLC et présenter des caractéristiques cytogénétiques ou moléculaires à haut risque, définies comme : del(17p), TP53 muté, caryotype métaphasique complexe (défini comme 3 anomalies chromosomiques non apparentées, présentes dans au moins 2 métaphases sur les , analyse cytogénétique stimulée)

   *** Remarque : certains patients traités par l'ibrutinib ou l'acalabrutinib peuvent ne plus présenter d'anomalies FISH, caryotypiques ou moléculaires détectables après 12 mois de traitement. Ces patients seront éligibles s'ils remplissent les critères ci-dessus sur une biopsie de la moelle osseuse ou un échantillon de sang périphérique prélevé avant le début de l'ibrutinib ou de l'acalabrutinib, à condition qu'ils n'aient pas reçu de traitement pour leur LLC entre la date du test de laboratoire et le début de l'ibrutinib ou de l'acalabrutinib ou à un moment donné au cours de leur traitement par ibrutinib et analysés dans un laboratoire accrédité CLIA.

2. Les patients doivent avoir reçu au moins 12 mois de traitement par l'ibrutinib ou l'acalabrutinib et avoir une LLC mesurable selon au moins l'un des éléments suivants :

   • Nombre absolu de lymphocytes monoclonaux > 4000/L ; OU
   • Ganglions lymphatiques mesurables avec au moins un ganglion > 1,5 cm de diamètre au scanner ; OU
   • Moelle osseuse avec >/= 30 % de lymphocytes sur le différentiel d'aspiration OU
   • Cellules LLC détectables à l'aide d'un test de cytométrie en flux standardisé pour une maladie résiduelle minimale
3. 18 ans ou plus.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

5. Les patients doivent avoir une fonction rénale et hépatique adéquate :

   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert.
   • Clairance de la créatinine sérique de 50 ml/min (calculée ou mesurée).
   • ALT et AST ≤ 3,0 x LSN, à moins qu'ils ne soient clairement dus à une atteinte de la maladie.

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

   • Numération plaquettaire supérieure à 50 000/µl, sans transfusion de plaquettes au cours des 2 semaines précédentes.
   • ANC ≥ 1 000/µl en l'absence de facteur de croissance, sauf si la production de moelle osseuse est compromise à partir de la LLC, indiquée par 80 % de LLC dans la moelle.
   • Hémoglobine ≥8mg/dL.
7. RIN <1,5.

8. Fonction cardiaque adéquate, évaluée par :

   • Absence d'arythmie cardiaque incontrôlée.
   • Échocardiogramme démontrant une FEVG ≥ 35 %.
   • Classe fonctionnelle NYHA ≤2.
9. Capacité à fournir un consentement éclairé et à respecter le suivi requis.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de contraception très efficace (par ex. , implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins [DIU], abstinence complète ou partenaire stérilisé) et une méthode de barrière (par exemple, préservatifs, anneau vaginal, éponge, etc.) pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées (définies comme l'absence de règles pendant ≥ 1 an) ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie. Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace, définie ci-dessus, pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Les patients ou leur représentant légal doivent fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Transformation de Richter.
2. Tumeur maligne active nécessitant un traitement systémique, autre que la LLC, à l'exception de : carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ; carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde localisé de la peau correctement traité ; tumeur maligne antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative.
3. Chirurgie majeure, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie, thérapie expérimentale dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. Hémorragie de grade 3 ou 4 au cours des 3 dernières semaines.
5. Infections actives non contrôlées (virales, bactériennes et fongiques).
6. Femelles gestantes ou allaitantes.
7. Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Infection active par l'hépatite B (définie comme la présence d'ADN du VHB ou d'antigène HBe détectable). Les patients AgHBs positifs ou AcHBc positifs sont éligibles, à condition que l'ADN du VHB soit négatif. Ces patients bénéficieront d'une surveillance mensuelle de l'ADN du VHB pendant toute la durée de l'étude, si cela est cliniquement indiqué. Veuillez noter que les patients qui ont reçu des IgIV peuvent avoir des résultats faussement positifs pour les HBcAb. Chez ces patients, si l'ADN du VHB et l'HBsAg sont négatifs, une surveillance en série de l'ADN du VHB n'est pas nécessaire.
9. Hépatite C active, définie par la détection de l'ARN de l'hépatite C dans le plasma par PCR.
10. Phénomène auto-immun actif et incontrôlé (anémie hémolytique auto-immune ou thrombocytopénie immunitaire) nécessitant une corticothérapie > 20 mg de prednisone par jour ou équivalent, dans les 7 jours suivant le début du vénétoclax.
11. A reçu un autre agent thérapeutique expérimental pour la LLC/SLL dans les 21 jours suivant le début du vénétoclax.
12. Utilisation concomitante de warfarine.
13. A reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours suivant le début du vénétoclax.
14. Consommer du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville ou des caramboles dans les 7 jours suivant le début du vénétoclax.
15. Traitement antérieur par vénétoclax ou autre inhibiteur de Bcl-2.
16. Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale