Venetoclax s ibrutinibem nebo acalabrutinibem v Pts. S vysoce rizikovou CLL

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít diagnózu CLL/CLL a mít vysoce rizikové cytogenetické rysy nebo molekulární rysy, definované jako: del(17p), mutovaný TP53, komplexní metafázový karyotyp (definovaný jako 3 nesouvisející chromozomální abnormality, přítomné alespoň ve 2 metafázích na konvenčním stimulovaná cytogenetická analýza)

   *** Poznámka: Někteří pacienti léčení ibrutinibem nebo acalabrutinibem již nemusí mít detekovatelné FISH, karyotypické nebo molekulární abnormality po 12 měsících léčby. Tito pacienti budou způsobilí, pokud splňují výše uvedená kritéria na biopsii kostní dřeně nebo vzorku periferní krve odebraném buď před zahájením léčby ibrutinibem nebo acalabrutinibem, za předpokladu, že mezi datem laboratorního testu a zahájením léčby ibrutinibem nebo acalabrutinibem nepodstoupili léčbu CLL. nebo někdy během léčby ibrutinibem a analyzovány v laboratoři akreditované CLIA.

2. Pacienti musí dostávat alespoň 12 měsíců léčby ibrutinibem nebo acalabrutinibem a mít měřitelnou CLL alespoň jedním z následujících:

   • Absolutní počet monoklonálních lymfocytů > 4000/l; NEBO
   • Měřitelné lymfatické uzliny s alespoň jednou uzlinou o průměru >1,5 cm na CT; NEBO
   • Kostní dřeň s >/= 30 % lymfocytů na aspiračním diferenciálním OR
   • Detekovatelné buňky CLL pomocí standardizovaného testu průtokové cytometrie pro minimální reziduální onemocnění
3. Věk 18 let nebo starší.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

5. Pacienti musí mít odpovídající funkci ledvin a jater:

   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou.
   • Clearance kreatininu v séru 50 ml/min (vypočteno nebo změřeno).
   • ALT a AST ≤ 3,0 x ULN, pokud to není zjevně způsobeno onemocněním.

6. Přiměřená funkce kostní dřeně:

   • Počet krevních destiček vyšší než 50 000/µl, bez transfuze krevních destiček v předchozích 2 týdnech.
   • ANC ≥1000/µl v nepřítomnosti podpory růstovým faktorem, pokud není způsobena sníženou produkcí kostní dřeně z CLL, což je indikováno 80% CLL v dřeni.
   • Hemoglobin ≥8 mg/dl.
7. INR <1,5.

8. Přiměřená srdeční funkce, jak se hodnotí:

   • Absence nekontrolované srdeční arytmie.
   • Echokardiogram prokazující LVEF ≥35 %.
   • Funkční třída NYHA ≤2.
9. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dodržovat požadované následné kroky.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru nebo moči do 7 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s použitím obou vysoce účinných metod antikoncepce (např. implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], úplná abstinence nebo sterilizovaný partner) a bariérová metoda (např. kondomy, vaginální kroužek, houba atd.) během léčby a 30 dní po jejím ukončení. poslední dávka studovaného léku. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou po menopauze (definované jako absence menstruace po dobu ≥ 1 roku) nebo které prodělaly bilaterální podvázání vejcovodů nebo hysterektomii. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce definované výše během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
11. Pacienti nebo jejich zákonný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Richterova transformace.
2. Aktivní malignita vyžadující systémovou léčbu, jinou než CLL, s výjimkou: adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku; adekvátně léčený bazocelulární karcinom nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže; předchozí malignita omezená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem.
3. Velký chirurgický výkon, radioterapie, chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie, experimentální terapie do 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
4. Krvácení 3. nebo 4. stupně během posledních 3 týdnů.
5. Nekontrolované aktivní infekce (virové, bakteriální a plísňové).
6. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
7. Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV).
8. Aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost detekovatelné HBV DNA nebo HBe antigenu). Pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní, jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní. Tito pacienti budou mít měsíční monitorování HBV DNA po dobu trvání studie, pokud je to klinicky indikováno. Upozorňujeme, že pacienti, kteří dostali IVIG, mohou mít falešně pozitivní výsledky HBcAb. U takových pacientů, pokud jsou HBV DNA a HBsAg negativní, není nutné sériové monitorování HBV DNA.
9. Aktivní hepatitida C, definovaná detekcí RNA hepatitidy C v plazmě pomocí PCR.
10. Aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén (autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie) vyžadující léčbu steroidy > 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, do 7 dnů od zahájení venetoklaxu.
11. Do 21 dnů od zahájení venetoklaxu jsem obdržel další hodnocenou terapeutickou látku pro CLL/SLL.
12. Současné užívání warfarinu.
13. Během 7 dnů od zahájení venetoklaxu jste obdrželi silné inhibitory CYP3A nebo silné induktory CYP3A.
14. Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů nebo hvězdicového ovoce do 7 dnů od zahájení venetoklaxu.
15. Předchozí léčba venetoklaxem nebo jiným inhibitorem Bcl-2.
16. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání