Венетоклакс с ибрутинибом или акалабрутинибом у больных. С ХЛЛ высокого риска

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь диагноз ХЛЛ/ХЛЛ и иметь цитогенетические признаки высокого риска или молекулярные признаки, определяемые как: del(17p), мутированный ТР53, сложный метафазный кариотип (определяется как 3 неродственные хромосомные аномалии, присутствующие как минимум в 2 метафазах на обычном , стимулированный цитогенетический анализ)

   *** Примечание: у некоторых пациентов, получавших ибрутиниб или акалабрутиниб, после 12 месяцев терапии могут исчезнуть обнаруживаемые FISH, кариотипические или молекулярные аномалии. Эти пациенты имеют право на участие, если они соответствуют вышеуказанным критериям биопсии костного мозга или образца периферической крови, взятых до начала лечения ибрутинибом или акалабрутинибом, при условии, что они не получали лечения ХЛЛ между датой лабораторного исследования и началом приема ибрутиниба или акалабрутиниба. или в какой-то момент во время их терапии ибрутинибом и проанализированы в лаборатории, аккредитованной CLIA.

2. Пациенты должны получать терапию ибрутинибом или акалабрутинибом не менее 12 месяцев и иметь измеримый ХЛЛ по крайней мере по одному из следующих признаков:

   • Абсолютное количество моноклональных лимфоцитов > 4000/л; ИЛИ
   • Поддающиеся измерению лимфатические узлы, по крайней мере, с одним узлом >1,5 см в диаметре на КТ; ИЛИ
   • Костный мозг с >/= 30% лимфоцитов при дифференциальной аспирации ИЛИ
   • Обнаруживаемые клетки CLL с использованием стандартизированного анализа проточной цитометрии для минимального остаточного заболевания
3. Возраст 18 лет и старше.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤2.

5. Пациенты должны иметь адекватную функцию почек и печени:

   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х верхней границы нормы (ВГН) или ≤3 х ВГН для пациентов с болезнью Жильбера.
   • Клиренс креатинина сыворотки 50 мл/мин (рассчитанный или измеренный).
   • АЛТ и АСТ ≤3,0 x ВГН, если только это явно не связано с заболеванием.

6. Адекватная функция костного мозга:

   • Количество тромбоцитов более 50 000/мкл при отсутствии трансфузии тромбоцитов в предшествующие 2 недели.
   • ANC ≥1000/мкл при отсутствии поддержки факторами роста, за исключением случаев нарушения продукции костного мозга из-за ХЛЛ, на что указывает 80% ХЛЛ в костном мозге.
   • Гемоглобин ≥8 мг/дл.
7. МНО <1,5.

8. Адекватная сердечная функция, оцениваемая по:

   • Отсутствие неконтролируемой сердечной аритмии.
   • Эхокардиограмма, демонстрирующая ФВ ЛЖ ≥35%.
   • Функциональный класс NYHA ≤2.
9. Возможность дать информированное согласие и придерживаться необходимого последующего наблюдения.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов и должны согласиться использовать оба высокоэффективных метода контроля над рождаемостью (например, , имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные средства [ВМС], полное воздержание или стерилизация партнера) и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо, губка и т. д.) в период терапии и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщины, не способные к деторождению, — это женщины в постменопаузе (определяемой как отсутствие менструаций в течение ≥1 года) или перенесшие двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию. Мужчины, имеющие партнеров, способных к деторождению, должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции, определенных выше, во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
11. Пациенты или их законные представители должны предоставить письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Преобразование Рихтера.
2. Активное злокачественное новообразование, требующее системной терапии, кроме ХЛЛ, за исключением: адекватно леченного рака in situ шейки матки; адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи; предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически резецировано (или лечено другими способами) с лечебной целью.
3. Большая операция, лучевая терапия, химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия, экспериментальная терапия в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Кровотечение 3 или 4 степени в течение последних 3 недель.
5. Неконтролируемые активные инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые).
6. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
7. Известный положительный серологический анализ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Активная инфекция гепатита В (определяемая как наличие обнаруживаемой ДНК HBV или антигена HBe). Пациенты с HBsAg-позитивным или HBcAb-положительным статусом имеют право на участие, при условии, что ДНК HBV отрицательный. У этих пациентов будет ежемесячный мониторинг ДНК ВГВ на протяжении всего исследования, если это будет клинически показано. Обратите внимание, что у пациентов, получавших ВВИГ, могут быть ложноположительные результаты HBcAb. У таких пациентов, если ДНК HBV и HBsAg отрицательные, серийный мониторинг ДНК HBV не требуется.
9. Активный гепатит С, определяемый по обнаружению РНК гепатита С в плазме с помощью ПЦР.
10. Активное неконтролируемое аутоиммунное явление (аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения), требующее стероидной терапии > 20 мг преднизолона в день или его эквивалента в течение 7 дней после начала приема венетоклакса.
11. Получал другой исследуемый терапевтический агент для ХЛЛ/СЛЛ в течение 21 дня после начала приема венетоклакса.
12. Одновременное применение варфарина.
13. Принимал сильные ингибиторы CYP3A или сильные индукторы CYP3A в течение 7 дней после начала приема венетоклакса.
14. Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, апельсинов Севильи или карамболы в течение 7 дней после начала приема венетоклакса.
15. Предварительное лечение венетоклаксом или другим ингибитором Bcl-2.
16. Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения