Venetoclax Med Ibrutinib eller Acalabrutinib i Pts. Med høyrisiko CLL

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha en diagnose av KLL/KLL og ha høyrisiko cytogenetiske trekk eller molekylære trekk, definert som: del(17p), mutert TP53, kompleks metafase karyotype (definert som 3 urelaterte kromosomavvik, tilstede i minst 2 metafaser på konvensjonell , stimulert cytogenetisk analyse)

   *** Merk: noen pasienter behandlet med ibrutinib eller acalabrutinib kan ikke lenger ha påvisbare FISH, karyotypiske eller molekylære abnormiteter etter 12 måneders behandling. Disse pasientene vil være kvalifisert hvis de oppfyller kriteriene ovenfor på en benmargsbiopsi eller perifer blodprøve tatt enten før oppstart med ibrutinib eller acalabrutinib, forutsatt at de ikke mottok behandling for sin CLL mellom datoen for laboratorietesten og start av ibrutinib eller acalabrutinib eller på et tidspunkt under deres ibrutinib-behandling og analysert ved et CLIA-akkreditert laboratorium.

2. Pasienter må ha mottatt minst 12 måneders behandling med ibrutinib eller acalabrutinib og ha målbar KLL med minst ett av følgende:

   • Absolutt antall monoklonale lymfocytter > 4000/L; ELLER
   • Målbare lymfeknuter med minst én node >1,5 cm i diameter på CT; ELLER
   • Benmarg med >/= 30 % lymfocytter på aspirasjonsdifferensial OR
   • Detekterbare CLL-celler ved bruk av en standardisert flowcytometrianalyse for minimal gjenværende sykdom
3. Alder 18 år eller eldre.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2.

5. Pasienter må ha tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon:

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller ≤3 x ULN for pasienter med Gilberts sykdom.
   • Serumkreatininclearance på 50 ml/min (beregnet eller målt).
   • ALAT og ASAT ≤3,0 x ULN, med mindre det klart skyldes sykdomsinvolvering.

6. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

   • Blodplateantall på over 50 000/µl, uten blodplatetransfusjon de siste 2 ukene.
   • ANC ≥1000/µl i fravær av vekstfaktorstøtte med mindre på grunn av kompromittert benmargsproduksjon fra KLL, indikert med 80 % KLL i marg.
   • Hemoglobin ≥8mg/dL.
7. INR <1,5.

8. Tilstrekkelig hjertefunksjon, vurdert av:

   • Fravær av ukontrollert hjertearytmi.
   • Ekkokardiogram som viser LVEF ≥35 %.
   • NYHA funksjonsklasse ≤2.
9. Evne til å gi informert samtykke og følge nødvendig oppfølging.
10. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamenter og må godta å bruke både en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. , implantater, injiserbare midler, kombinerte orale prevensjonsmidler, enkelte intrauterine enheter [IUDs], fullstendig avholdenhet eller sterilisert partner) og en barrieremetode (f.eks. kondomer, vaginalring, svamp osv.) i løpet av terapiperioden og i 30 dager etter siste dose studiemedisin. Kvinner i ikke-fertil alder er de som er postmenopausale (definert som fravær av menstruasjon i ≥1 år) eller som har hatt en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Menn som har partnere i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon, definert ovenfor, under studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
11. Pasienter eller deres juridiske representant må gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Richter transformasjon.
2. Aktiv malignitet som krever systemisk terapi, annet enn KLL, med unntak av: tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen; tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden; tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt.
3. Større kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, eksperimentell terapi innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
4. Grad 3 eller 4 blødning i løpet av de siste 3 ukene.
5. Ukontrollerte aktive infeksjoner (virale, bakterielle og sopp).
6. Kvinner som er gravide eller ammende.
7. Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV).
8. Aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av påvisbart HBV-DNA eller HBe-antigen). Pasienter som er HBsAg-positive eller HBcAb-positive er kvalifiserte, forutsatt at HBV-DNA er negativt. Disse pasientene vil ha månedlig overvåking av HBV-DNA under varigheten av studien, hvis det er klinisk indisert. Vær oppmerksom på at pasienter som har fått IVIG kan ha falske positive HBcAb-resultater. Hos slike pasienter, hvis HBV DNA og HBsAg er negative, er seriell HBV DNA-overvåking ikke nødvendig.
9. Aktiv hepatitt C, definert ved påvisning av hepatitt C RNA i plasma ved PCR.
10. Aktivt, ukontrollert autoimmunt fenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni) som krever steroidbehandling >20 mg prednison daglig eller tilsvarende, innen 7 dager etter oppstart av venetoklaks.
11. Fikk andre terapeutiske midler for CLL/SLL innen 21 dager etter oppstart av venetoklaks.
12. Samtidig bruk av warfarin.
13. Fikk sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer innen 7 dager etter oppstart av venetoklaks.
14. Inntak av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrukt innen 7 dager etter oppstart av venetoclax.
15. Tidligere behandling med venetoclax eller annen Bcl-2-hemmer.
16. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei