Venetoclax con ibrutinib o acalabrutinib en pts. Con LLC de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico de CLL/CLL y tener características citogenéticas o características moleculares de alto riesgo, definidas como: del(17p), TP53 mutado, cariotipo metafásico complejo (definido como 3 anomalías cromosómicas no relacionadas, presentes en al menos 2 metafases en , análisis citogenético estimulado)

   *** Nota: es posible que algunos pacientes tratados con ibrutinib o acalabrutinib ya no presenten anomalías moleculares, cariotípicas o FISH detectables después de 12 meses de tratamiento. Estos pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios anteriores en una biopsia de médula ósea o muestra de sangre periférica tomada antes de comenzar con ibrutinib o acalabrutinib, siempre que no hayan recibido tratamiento para su LLC entre la fecha de la prueba de laboratorio y el inicio de ibrutinib o acalabrutinib. o en algún momento durante su terapia con ibrutinib y analizados en un laboratorio acreditado por CLIA.

2. Los pacientes deben haber recibido al menos 12 meses de terapia con ibrutinib o acalabrutinib y tener CLL medible por al menos uno de los siguientes:

   • Recuento absoluto de linfocitos monoclonales > 4000/L; O
   • Ganglios linfáticos medibles con al menos un ganglio >1,5 cm de diámetro en la TC; O
   • Médula ósea con >/= 30 % de linfocitos en el aspirado diferencial O
   • Células de LLC detectables mediante un ensayo de citometría de flujo estandarizado para la enfermedad residual mínima
3. 18 años de edad o más.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2.

5. Los pacientes deben tener una función renal y hepática adecuada:

   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) o ≤3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert.
   • Aclaramiento de creatinina sérica de 50ml/min (calculado o medido).
   • ALT y AST ≤3,0 x ULN, a menos que se deba claramente a una enfermedad.

6. Función adecuada de la médula ósea:

   • Recuento de plaquetas superior a 50.000/µl, sin transfusión de plaquetas en las 2 semanas anteriores.
   • RAN ≥1000/µl en ausencia de apoyo del factor de crecimiento, a menos que se deba a una producción comprometida de médula ósea a causa de la CLL, indicada por un 80 % de CLL en la médula.
   • Hemoglobina ≥8mg/dL.
7. INR <1,5.

8. Función cardíaca adecuada, evaluada por:

   • Ausencia de arritmia cardiaca no controlada.
   • Ecocardiograma que demuestra FEVI ≥35%.
   • Clase funcional NYHA ≤2.
9. Capacidad para proporcionar consentimiento informado y cumplir con el seguimiento requerido.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz (p. , implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total o pareja esterilizada) y un método de barrera (p. ej., condones, anillo vaginal, esponja, etc.) durante el período de terapia y durante los 30 días posteriores la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que son posmenopáusicas (definida como ausencia de menstruación durante ≥1 año) o que se han sometido a una ligadura de trompas bilateral o histerectomía. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, definido anteriormente, durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
11. Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Transformación Richter.
2. Neoplasia maligna activa que requiere tratamiento sistémico, distinta de la CLL, con la excepción de: carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas localizado de la piel adecuadamente tratado; malignidad previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
3. Cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia experimental dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Hemorragia de grado 3 o 4 en las últimas 3 semanas.
5. Infecciones activas no controladas (virales, bacterianas y fúngicas).
6. Hembras que están embarazadas o lactando.
7. Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Infección por hepatitis B activa (definida como la presencia de ADN del VHB o antígeno HBe detectable). Los pacientes con HBsAg positivo o HBcAb positivo son elegibles, siempre que el ADN del VHB sea negativo. Estos pacientes tendrán un control mensual del ADN del VHB durante la duración del estudio, si está clínicamente indicado. Tenga en cuenta que los pacientes que han recibido IVIG pueden tener resultados falsos positivos de HBcAb. En tales pacientes, si el ADN del VHB y el HBsAg son negativos, no es necesaria la monitorización seriada del ADN del VHB.
9. Hepatitis C activa, definida por la detección de ARN de hepatitis C en plasma por PCR.
10. Fenómeno autoinmune activo no controlado (anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmune) que requiere terapia con esteroides > 20 mg de prednisona al día o equivalente, dentro de los 7 días posteriores al inicio de venetoclax.
11. Recibió otro agente terapéutico en investigación para CLL/SLL dentro de los 21 días de haber comenzado con venetoclax.
12. Uso concurrente de warfarina.
13. Recibió inhibidores fuertes de CYP3A o inductores fuertes de CYP3A dentro de los 7 días de haber comenzado con venetoclax.
14. Consumir toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola dentro de los 7 días posteriores al inicio de venetoclax.
15. Tratamiento previo con venetoclax u otro inhibidor de Bcl-2.
16. Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral