Venetoclax Met Ibrutinib of Acalabrutinib in Pts. Met CLL met een hoog risico

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten de diagnose CLL/CLL hebben en cytogenetische of moleculaire kenmerken met een hoog risico hebben, gedefinieerd als: del(17p), gemuteerd TP53, complex metafase-karyotype (gedefinieerd als 3 niet-gerelateerde chromosomale afwijkingen, aanwezig in ten minste 2 metafasen op conventionele , gestimuleerde cytogenetische analyse)

   *** Opmerking: sommige patiënten die met ibrutinib of acalabrutinib worden behandeld, hebben na 12 maanden therapie mogelijk geen detecteerbare FISH-, karyotypische of moleculaire afwijkingen meer. Deze patiënten komen in aanmerking als ze voldoen aan de bovenstaande criteria op basis van een beenmergbiopsie of een perifeer bloedmonster dat is afgenomen vóór het starten met ibrutinib of acalabrutinib, op voorwaarde dat ze geen behandeling voor hun CLL hebben gekregen tussen de datum van de laboratoriumtest en het starten met ibrutinib of acalabrutinib of op enig moment tijdens hun behandeling met ibrutinib en geanalyseerd in een CLIA-geaccrediteerd laboratorium.

2. Patiënten moeten ten minste 12 maanden behandeling met ibrutinib of acalabrutinib hebben gekregen en meetbare CLL hebben op ten minste een van de volgende punten:

   • Absoluut aantal monoklonale lymfocyten > 4000/L; OF
   • Meetbare lymfeklieren met ten minste één knoop >1,5 cm in diameter op CT; OF
   • Beenmerg met >/= 30% lymfocyten op geaspireerde differentiële OK
   • Detecteerbare CLL-cellen met behulp van een gestandaardiseerde flowcytometrie-assay voor minimale resterende ziekte
3. Leeftijd 18 jaar of ouder.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤2.

5. Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben:

   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of ≤3 x ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert.
   • Serumcreatinineklaring van 50 ml/min (berekend of gemeten).
   • ALAT en ASAT ≤3,0 x ULN, tenzij duidelijk door ziekte.

6. Adequate beenmergfunctie:

   • Aantal bloedplaatjes van meer dan 50.000/µl, zonder bloedplaatjestransfusie in de voorafgaande 2 weken.
   • ANC ≥ 1000/µl bij afwezigheid van groeifactorondersteuning, tenzij vanwege een gecompromitteerde beenmergproductie door CLL, aangegeven door 80% CLL in het merg.
   • Hemoglobine ≥8mg/dL.
7. INR <1,5.

8. Adequate hartfunctie, zoals beoordeeld door:

   • Afwezigheid van ongecontroleerde hartritmestoornissen.
   • Echocardiogram dat LVEF ≥35% aantoont.
   • NYHA functionele klasse ≤2.
9. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan de vereiste follow-up.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen een negatief serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstestresultaat hebben en moeten ermee instemmen om zowel een zeer effectieve methode van anticonceptie (bijv. , implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene apparaten [IUD's], volledige onthouding of gesteriliseerde partner) en een barrièremethode (bijv. condooms, vaginale ring, spons, enz.) tijdens de behandelingsperiode en gedurende 30 dagen daarna de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, zijn vrouwen die postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als afwezigheid van menstruatie gedurende ≥1 jaar) of die een bilaterale afbinding van de eileiders of hysterectomie hebben ondergaan. Mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals hierboven gedefinieerd, tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Patiënten of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Richter-transformatie.
2. Actieve maligniteit die systemische therapie behoeft, anders dan CLL, met uitzondering van: adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri; adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid; eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling.
3. Grote operatie, radiotherapie, chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, experimentele therapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Graad 3 of 4 bloeding in de afgelopen 3 weken.
5. Ongecontroleerde actieve infecties (viraal, bacterieel en schimmel).
6. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
7. Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van detecteerbaar HBV-DNA of HBe-antigeen). Patiënten die HBsAg-positief of HBcAb-positief zijn, komen in aanmerking, op voorwaarde dat HBV-DNA negatief is. Deze patiënten zullen maandelijks HBV-DNA worden gecontroleerd gedurende de duur van het onderzoek, indien klinisch geïndiceerd. Houd er rekening mee dat patiënten die IVIG hebben gekregen mogelijk vals-positieve HBcAb-resultaten hebben. Als bij dergelijke patiënten HBV DNA en HBsAg negatief zijn, is seriële HBV DNA-monitoring niet nodig.
9. Actieve hepatitis C, gedefinieerd door de detectie van hepatitis C-RNA in plasma door middel van PCR.
10. Actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen (auto-immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie) waarvoor corticosteroïdtherapie >20 mg prednison per dag of equivalent nodig is, binnen 7 dagen na het starten van venetoclax.
11. Kreeg ander therapeutisch middel voor onderzoek voor CLL/SLL binnen 21 dagen na het starten van venetoclax.
12. Gelijktijdig gebruik van warfarine.
13. Kreeg sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 7 dagen na het starten van venetoclax.
14. Het consumeren van grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit binnen 7 dagen na het starten van venetoclax.
15. Eerdere behandeling met venetoclax of een andere Bcl-2-remmer.
16. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert