Venetoclax Med Ibrutinib eller Acalabrutinib i Pts. Med højrisiko CLL

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en diagnose af CLL/CLL og have højrisiko cytogenetiske træk eller molekylære træk, defineret som: del(17p), muteret TP53, kompleks metafase karyotype (defineret som 3 ikke-relaterede kromosomale abnormiteter, til stede i mindst 2 metafaser på konventionel , stimuleret cytogenetisk analyse)

   *** Bemærk: nogle patienter behandlet med ibrutinib eller acalabrutinib har muligvis ikke længere påviselige FISH, karyotypiske eller molekylære abnormiteter efter 12 måneders behandling. Disse patienter vil være berettigede, hvis de opfylder ovenstående kriterier på en knoglemarvsbiopsi eller perifer blodprøve taget enten før start med ibrutinib eller acalabrutinib, forudsat at de ikke modtog behandling for deres CLL mellem datoen for laboratorietesten og start af ibrutinib eller acalabrutinib eller på et tidspunkt under deres ibrutinib-behandling og analyseret på et CLIA-akkrediteret laboratorium.

2. Patienter skal have modtaget mindst 12 måneders ibrutinib- eller acalabrutinib-behandling og have målbar CLL med mindst én af følgende:

   • Absolut monoklonalt lymfocyttal > 4000/L; ELLER
   • Målbare lymfeknuder med mindst en knude >1,5 cm i diameter på CT; ELLER
   • Knoglemarv med >/= 30% lymfocytter på aspirat differential OR
   • Detekterbare CLL-celler ved hjælp af et standardiseret flowcytometriassay for minimal resterende sygdom
3. Alder 18 år eller ældre.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2.

5. Patienter skal have tilstrækkelig nyre- og leverfunktion:

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom.
   • Serumkreatininclearance på 50 ml/min (beregnet eller målt).
   • ALT og ASAT ≤3,0 x ULN, medmindre det klart skyldes sygdomsinvolvering.

6. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   • Blodpladetal på mere end 50.000/µl uden blodpladetransfusion i de foregående 2 uger.
   • ANC ≥1000/µl i fravær af vækstfaktorstøtte, medmindre det skyldes kompromitteret knoglemarvsproduktion fra CLL, angivet med 80 % CLL i marv.
   • Hæmoglobin ≥8mg/dL.
7. INR <1,5.

8. Tilstrækkelig hjertefunktion vurderet af:

   • Fravær af ukontrolleret hjertearytmi.
   • Ekkokardiogram, der viser LVEF ≥35 %.
   • NYHA funktionsklasse ≤2.
9. Evne til at give informeret samtykke og overholde den påkrævede opfølgning.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og skal acceptere at bruge både en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. , implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUD'er], fuldstændig abstinens eller steriliseret partner) og en barrieremetode (f.eks. kondomer, vaginalring, svamp osv.) i løbet af behandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale (defineret som fravær af menstruation i ≥ 1 år), eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention, defineret ovenfor, under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Patienter eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Richter transformation.
2. Aktiv malignitet, der kræver systemisk terapi, bortset fra CLL, med undtagelse af: tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i cervix uteri; tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller lokaliseret pladecellecarcinom i huden; tidligere malignitet indespærret og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt.
3. Større kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, eksperimentel terapi inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Grad 3 eller 4 blødning inden for de seneste 3 uger.
5. Ukontrollerede aktive infektioner (virale, bakterielle og svampe).
6. Kvinder, der er gravide eller ammende.
7. Kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV).
8. Aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​påviselig HBV-DNA eller HBe-antigen). Patienter, der er HBsAg-positive eller HBcAb-positive, er kvalificerede, forudsat at HBV-DNA er negativt. Disse patienter vil have månedlig monitorering af HBV-DNA i hele undersøgelsens varighed, hvis det er klinisk indiceret. Bemærk venligst, at patienter, der har fået IVIG, kan have falsk positive HBcAb-resultater. Hos sådanne patienter, hvis HBV DNA og HBsAg er negative, er seriel HBV DNA monitorering ikke nødvendig.
9. Aktiv hepatitis C, defineret ved påvisning af hepatitis C RNA i plasma ved PCR.
10. Aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen (autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni), der kræver steroidbehandling >20 mg prednison dagligt eller tilsvarende, inden for 7 dage efter start af venetoclax.
11. Modtog andet forsøgslægemiddel mod CLL/SLL inden for 21 dage efter start af venetoclax.
12. Samtidig brug af warfarin.
13. Modtog stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 7 dage efter start af venetoclax.
14. Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt inden for 7 dage efter start af venetoclax.
15. Forudgående behandling med venetoclax eller anden Bcl-2-hæmmer.
16. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej