Venetoclax com Ibrutinib ou Acalabrutinib em Pts. Com LLC de alto risco

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter diagnóstico de LLC/CLL e apresentar características citogenéticas ou moleculares de alto risco, definidas como: del(17p), TP53 mutado, cariótipo metafásico complexo (definido como 3 anormalidades cromossômicas não relacionadas, presentes em pelo menos 2 metáfases em , análise citogenética estimulada)

   *** Nota: alguns pacientes tratados com ibrutinibe ou acalabrutinibe podem não ter FISH detectável, anormalidades cariotípicas ou moleculares após 12 meses de terapia. Esses pacientes serão elegíveis se preencherem os critérios acima em uma biópsia de medula óssea ou amostra de sangue periférico coletada antes de iniciar ibrutinibe ou acalabrutinibe, desde que não tenham recebido tratamento para sua LLC entre a data do teste de laboratório e o início de ibrutinibe ou acalabrutinibe ou em algum momento durante a terapia com ibrutinibe e analisados ​​em um laboratório credenciado pela CLIA.

2. Os pacientes devem ter recebido pelo menos 12 meses de terapia com ibrutinibe ou acalabrutinibe e ter LLC mensurável por pelo menos um dos seguintes:

   • Contagem absoluta de linfócitos monoclonais > 4000/L; OU
   • Linfonodos mensuráveis ​​com pelo menos um linfonodo >1,5 cm de diâmetro na TC; OU
   • Medula óssea com >/= 30% de linfócitos no aspirado diferencial OU
   • Células LLC detectáveis ​​usando um ensaio de citometria de fluxo padronizado para doença residual mínima
3. Idade 18 anos ou mais.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

5. Os pacientes devem ter função renal e hepática adequadas:

   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou ≤3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert.
   • Clearance de creatinina sérica de 50ml/min (calculado ou medido).
   • ALT e AST ≤3,0 x LSN, a menos que claramente devido ao envolvimento da doença.

6. Função adequada da medula óssea:

   • Contagem de plaquetas superior a 50.000/µl, sem transfusão de plaquetas nas 2 semanas anteriores.
   • ANC ≥1000/µl na ausência de suporte de fator de crescimento, a menos que devido ao comprometimento da produção de medula óssea por LLC, indicado por 80% de LLC na medula.
   • Hemoglobina ≥8mg/dL.
7. RNI <1,5.

8. Função cardíaca adequada, avaliada por:

   • Ausência de arritmia cardíaca não controlada.
   • Ecocardiograma demonstrando FEVE ≥35%.
   • Classe funcional NYHA ≤2.
9. Capacidade de fornecer consentimento informado e aderir ao acompanhamento necessário.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) no soro ou na urina dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade (p. , implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência total ou parceiro esterilizado) e um método de barreira (por exemplo, preservativos, anel vaginal, esponja, etc.) durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas na pós-menopausa (definida como ausência de menstruação por ≥1 ano) ou que fizeram laqueadura tubária bilateral ou histerectomia. Os homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, definidos acima, durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
11. Os pacientes ou seus representantes legalmente autorizados devem fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Transformação de Richter.
2. Malignidade ativa que requer terapia sistêmica, diferente da LLC, com exceção de: carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado; carcinoma basocelular adequadamente tratado ou carcinoma escamoso localizado da pele; malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa.
3. Cirurgia de grande porte, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia experimental dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Hemorragia de grau 3 ou 4 nas últimas 3 semanas.
5. Infecções ativas descontroladas (virais, bacterianas e fúngicas).
6. Mulheres grávidas ou lactantes.
7. Sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Infecção ativa por hepatite B (definida como a presença de HBV DNA ou antígeno HBe detectável). Os pacientes que são positivos para HBsAg ou HBcAb são elegíveis, desde que o DNA do VHB seja negativo. Esses pacientes terão monitoramento mensal do DNA do VHB durante o estudo, se clinicamente indicado. Observe que os pacientes que receberam IVIG podem apresentar resultados HBcAb falsos positivos. Nesses pacientes, se o DNA do HBV e o HBsAg forem negativos, o monitoramento seriado do DNA do HBV não é necessário.
9. Hepatite C ativa, definida pela detecção do RNA da hepatite C no plasma por PCR.
10. Fenômeno autoimune ativo e descontrolado (anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune) que requer terapia com esteroides >20 mg de prednisona diariamente ou equivalente, dentro de 7 dias após o início do venetoclax.
11. Recebeu outro agente terapêutico em investigação para CLL/SLL dentro de 21 dias após o início do venetoclax.
12. Uso concomitante de varfarina.
13. Recebeu fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A dentro de 7 dias após o início do venetoclax.
14. Consumir toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 7 dias após o início do venetoclax.
15. Tratamento prévio com venetoclax ou outro inibidor de Bcl-2.
16. Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração