Venetoclax Con Ibrutinib o Acalabrutinib in Pts. Con CLL ad alto rischio

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi di LLC/LLC e presentare caratteristiche citogenetiche o caratteristiche molecolari ad alto rischio, definite come: del(17p), TP53 mutato, cariotipo metafasico complesso (definito come 3 anomalie cromosomiche non correlate, presenti in almeno 2 metafasi su convenzionale , analisi citogenetica stimolata)

   *** Nota: alcuni pazienti trattati con ibrutinib o acalabrutinib potrebbero non presentare più FISH rilevabili, anomalie cariotipiche o molecolari dopo 12 mesi di terapia. Questi pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri di cui sopra su una biopsia del midollo osseo o su un campione di sangue periferico prelevato prima di iniziare ibrutinib o acalabrutinib, a condizione che non abbiano ricevuto il trattamento per la LLC tra la data del test di laboratorio e l'inizio di ibrutinib o acalabrutinib o in qualche momento durante la loro terapia con ibrutinib e analizzati presso un laboratorio accreditato CLIA.

2. I pazienti devono aver ricevuto almeno 12 mesi di terapia con ibrutinib o acalabrutinib e avere una CLL misurabile per almeno uno dei seguenti:

   • Conta assoluta dei linfociti monoclonali > 4000/L; O
   • Linfonodi misurabili con almeno un linfonodo > 1,5 cm di diametro alla TC; O
   • Midollo osseo con >/= 30% di linfociti sull'aspirato OR differenziale
   • Cellule CLL rilevabili utilizzando un test di citometria a flusso standardizzato per malattia residua minima
3. Età 18 anni o più.
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

5. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica:

   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o ≤3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert.
   • Clearance della creatinina sierica di 50 ml/min (calcolata o misurata).
   • ALT e AST ≤3,0 x ULN, a meno che non siano chiaramente dovuti al coinvolgimento della malattia.

6. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   • Conta piastrinica superiore a 50.000/µl, senza trasfusione piastrinica nelle 2 settimane precedenti.
   • ANC ≥1000/µl in assenza di supporto del fattore di crescita, a meno che non sia dovuto a una produzione di midollo osseo compromessa dalla CLL, indicata dall'80% di CLL nel midollo.
   • Emoglobina ≥8mg/dL.
7. EUR <1,5.

8. Funzione cardiaca adeguata, valutata da:

   • Assenza di aritmia cardiaca incontrollata.
   • Ecocardiogramma che dimostra LVEF ≥35%.
   • Classe funzionale NYHA ≤2.
9. Capacità di fornire il consenso informato e aderire al follow-up richiesto.
10. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero o nelle urine entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare sia un metodo altamente efficace di controllo delle nascite (ad es. , impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza completa o partner sterilizzato) e un metodo di barriera (ad es. preservativi, anello vaginale, spugna, ecc.) durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne non potenzialmente fertili sono quelle in postmenopausa (definite come assenza di mestruazioni per ≥1 anno) o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace, definita sopra, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Trasformazione di Richter.
2. Malignità attiva che richiede una terapia sistemica, diversa dalla LLC, ad eccezione di: carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina; carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle; precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
3. Chirurgia maggiore, radioterapia, chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Emorragia di grado 3 o 4 nelle ultime 3 settimane.
5. Infezioni attive non controllate (virali, batteriche e fungine).
6. Donne in gravidanza o in allattamento.
7. Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Infezione attiva da epatite B (definita come presenza di HBV DNA o antigene HBe rilevabile). I pazienti che sono HBsAg positivi o HBcAb positivi sono idonei, a condizione che l'HBV DNA sia negativo. Questi pazienti saranno sottoposti a monitoraggio mensile dell'HBV DNA per la durata dello studio, se clinicamente indicato. Si prega di notare che i pazienti che hanno ricevuto IVIG possono avere risultati HBcAb falsi positivi. In tali pazienti, se HBV DNA e HBsAg sono negativi, non è necessario il monitoraggio seriale dell'HBV DNA.
9. Epatite C attiva, definita dalla rilevazione dell'RNA dell'epatite C nel plasma mediante PCR.
10. Fenomeno autoimmune attivo e non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immunitaria) che richiede una terapia steroidea > 20 mg di prednisone al giorno o equivalente, entro 7 giorni dall'inizio di venetoclax.
11. - Ricevuto altro agente terapeutico sperimentale per CLL/SLL entro 21 giorni dall'inizio di venetoclax.
12. Uso concomitante di warfarin.
13. Ricevuti forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 7 giorni dall'inizio di venetoclax.
14. Consumare pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola entro 7 giorni dall'inizio di venetoclax.
15. Trattamento precedente con venetoclax o altro inibitore di Bcl-2.
16. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale