Venetoclax mit Ibrutinib oder Acalabrutinib in Pts. Mit Hochrisiko-CLL

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine CLL/CLL-Diagnose haben und zytogenetische Hochrisikomerkmale oder molekulare Merkmale aufweisen, definiert als: del(17p), mutiertes TP53, komplexer Metaphase-Karyotyp (definiert als 3 nicht verwandte Chromosomenanomalien, vorhanden in mindestens 2 Metaphasen bei konventionellen , stimulierte zytogenetische Analyse)

   *** Hinweis: Einige Patienten, die mit Ibrutinib oder Acalabrutinib behandelt werden, haben möglicherweise nach 12 Monaten Therapie keine nachweisbaren FISH-, karyotypischen oder molekularen Anomalien mehr. Diese Patienten kommen in Frage, wenn sie die oben genannten Kriterien bei einer Knochenmarkbiopsie oder einer peripheren Blutprobe erfüllen, die entweder vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib oder Acalabrutinib entnommen wurde, vorausgesetzt, sie erhielten zwischen dem Datum des Labortests und Beginn der Behandlung mit Ibrutinib oder Acalabrutinib keine Behandlung ihrer CLL oder irgendwann während ihrer Ibrutinib-Therapie und in einem CLIA-akkreditierten Labor analysiert.

2. Die Patienten müssen mindestens 12 Monate lang eine Ibrutinib- oder Acalabrutinib-Therapie erhalten haben und eine messbare CLL durch mindestens einen der folgenden Punkte aufweisen:

   • Absolute monoklonale Lymphozytenzahl > 4000/l; ODER
   • Messbare Lymphknoten mit mindestens einem Knoten > 1,5 cm Durchmesser im CT; ODER
   • Knochenmark mit >/= 30 % Lymphozyten bei aspiriertem Differential-OR
   • Nachweisbare CLL-Zellen mit einem standardisierten Durchflusszytometrie-Assay für minimale Resterkrankung
3. Alter 18 Jahre oder älter.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

5. Die Patienten müssen eine ausreichende Nieren- und Leberfunktion haben:

   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Krankheit.
   • Serum-Kreatinin-Clearance von 50 ml/min (berechnet oder gemessen).
   • ALT und AST ≤ 3,0 x ULN, sofern nicht eindeutig auf eine Erkrankung zurückzuführen.

6. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

   • Thrombozytenzahl von mehr als 50.000/µl, ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 2 Wochen.
   • ANC ≥ 1000/µl ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren, es sei denn aufgrund einer beeinträchtigten Knochenmarkproduktion durch CLL, angezeigt durch 80 % CLL im Knochenmark.
   • Hämoglobin ≥8 mg/dl.
7. INR <1,5.

8. Angemessene Herzfunktion, beurteilt durch:

   • Fehlen unkontrollierter Herzrhythmusstörungen.
   • Echokardiogramm mit LVEF ≥35 %.
   • NYHA-Funktionsklasse ≤2.
9. Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen und die erforderlichen Folgemaßnahmen einzuhalten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, sowohl eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (z , Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren [IUPs], vollständige Abstinenz oder sterilisierter Partner) und eine Barrieremethode (z. B. Kondome, Vaginalring, Schwamm usw.) während der Therapiedauer und für 30 Tage danach die letzte Dosis des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die postmenopausal sind (definiert als Ausbleiben der Menstruation für ≥ 1 Jahr) oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten. Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütung, wie oben definiert, anzuwenden.
11. Patienten oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Richter-Transformation.
2. Aktive Malignität, die eine systemische Therapie erfordert, außer CLL, mit Ausnahme von: adäquat behandeltem In-situ-Karzinom der Cervix uteri; angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut; frühere Malignität eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht.
3. Größere Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, experimentelle Therapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Blutung 3. oder 4. Grades innerhalb der letzten 3 Wochen.
5. Unkontrollierte aktive Infektionen (Viren, Bakterien und Pilze).
6. Schwangere oder stillende Frauen.
7. Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
8. Aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Vorhandensein von nachweisbarer HBV-DNA oder HBe-Antigen). Patienten, die HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv sind, kommen in Frage, vorausgesetzt, die HBV-DNA ist negativ. Bei diesen Patienten wird die HBV-DNA für die Dauer der Studie monatlich überwacht, sofern dies klinisch angezeigt ist. Bitte beachten Sie, dass Patienten, die IVIG erhalten haben, falsch positive HBcAb-Ergebnisse haben können. Wenn bei solchen Patienten HBV-DNA und HBsAg negativ sind, ist eine serielle HBV-DNA-Überwachung nicht erforderlich.
9. Aktive Hepatitis C, definiert durch den Nachweis von Hepatitis-C-RNA im Plasma durch PCR.
10. Aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen (autoimmune hämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie), das innerhalb von 7 Tagen nach Beginn von Venetoclax eine Steroidtherapie mit > 20 mg Prednison täglich oder Äquivalent erfordert.
11. Erhalt eines anderen Prüftherapeutikums für CLL/SLL innerhalb von 21 Tagen nach Beginn von Venetoclax.
12. Gleichzeitige Anwendung von Warfarin.
13. Erhalten starker CYP3A-Inhibitoren oder starker CYP3A-Induktoren innerhalb von 7 Tagen nach Beginn von Venetoclax.
14. Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchten innerhalb von 7 Tagen nach Beginn von Venetoclax.
15. Vorbehandlung mit Venetoclax oder einem anderen Bcl-2-Hemmer.
16. Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt