Venetoclax Med Ibrutinib eller Acalabrutinib i Pts. Med högrisk CLL

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha diagnosen KLL/KLL och ha högrisk cytogenetiska egenskaper eller molekylära egenskaper, definierade som: del(17p), muterad TP53, komplex metafas karyotyp (definierad som 3 orelaterade kromosomavvikelser, närvarande i minst 2 metafaser på konventionella , stimulerad cytogenetisk analys)

   *** Observera: vissa patienter som behandlas med ibrutinib eller acalabrutinib kanske inte längre har detekterbara FISH, karyotypa eller molekylära avvikelser efter 12 månaders behandling. Dessa patienter kommer att vara berättigade om de uppfyller ovanstående kriterier på en benmärgsbiopsi eller ett perifert blodprov som tagits antingen före start av ibrutinib eller acalabrutinib, förutsatt att de inte fick behandling för sin KLL mellan datumet för laboratorietestet och start av ibrutinib eller acalabrutinib eller någon gång under sin ibrutinibbehandling och analyseras på ett CLIA-ackrediterat laboratorium.

2. Patienter måste ha fått minst 12 månaders behandling med ibrutinib eller acalabrutinib och ha mätbar KLL med minst ett av följande:

   • Absolut monoklonalt lymfocytantal > 4000/L; ELLER
   • Mätbara lymfkörtlar med minst en nod >1,5 cm i diameter på CT; ELLER
   • Benmärg med >/= 30% lymfocyter på aspirat differential OR
   • Detekterbara CLL-celler med en standardiserad flödescytometrianalys för minimal kvarvarande sjukdom
3. Ålder 18 år eller äldre.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2.

5. Patienter måste ha adekvat njur- och leverfunktion:

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) eller ≤3 x ULN för patienter med Gilberts sjukdom.
   • Serumkreatininclearance på 50 ml/min (beräknat eller uppmätt).
   • ALAT och ASAT ≤3,0 x ULN, såvida det inte klart beror på sjukdomsinblandning.

6. Tillräcklig benmärgsfunktion:

   • Trombocytantal över 50 000/µl, utan blodplättstransfusion under de senaste 2 veckorna.
   • ANC ≥1000/µl i frånvaro av tillväxtfaktorstöd såvida det inte beror på nedsatt benmärgsproduktion från KLL, indikerat med 80 % KLL i märg.
   • Hemoglobin ≥8mg/dL.
7. INR <1,5.

8. Tillräcklig hjärtfunktion, bedömd av:

   • Frånvaro av okontrollerad hjärtarytmi.
   • Ekokardiogram som visar LVEF ≥35 %.
   • NYHA funktionsklass ≤2.
9. Förmåga att ge informerat samtycke och följa erforderlig uppföljning.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel och måste gå med på att använda både en mycket effektiv metod för preventivmedel (t.ex. , implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina enheter [spiral], fullständig abstinens eller steriliserad partner) och en barriärmetod (t.ex. kondomer, vaginalring, svamp, etc.) under behandlingsperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor som inte är fertila är de som är postmenopausala (definierat som avsaknad av menstruationer i ≥1 år) eller som har genomgått en bilateral äggledarligation eller hysterektomi. Män som har partners i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel, definierad ovan, under studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Patienter eller deras juridiskt auktoriserade representant måste ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Richterförvandling.
2. Aktiv malignitet som kräver systemisk terapi, annan än KLL, med undantag av: adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen; adekvat behandlat basalcellscancer eller lokaliserat skivepitelcancer i huden; tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt.
3. Större operationer, strålbehandling, kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, experimentell terapi inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
4. Grad 3 eller 4 blödning under de senaste 3 veckorna.
5. Okontrollerade aktiva infektioner (virala, bakteriella och svampar).
6. Kvinnor som är gravida eller ammar.
7. Känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV).
8. Aktiv hepatit B-infektion (definierad som närvaron av detekterbart HBV-DNA eller HBe-antigen). Patienter som är HBsAg-positiva eller HBcAb-positiva är berättigade, förutsatt att HBV-DNA är negativt. Dessa patienter kommer att ha månatlig övervakning av HBV-DNA under hela studien, om det är kliniskt indicerat. Observera att patienter som har fått IVIG kan ha falskt positiva HBcAb-resultat. Hos sådana patienter, om HBV-DNA och HBsAg är negativa, är seriell HBV-DNA-övervakning inte nödvändig.
9. Aktiv hepatit C, definierad av detektion av hepatit C RNA i plasma med PCR.
10. Aktivt, okontrollerat autoimmunt fenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immuntrombocytopeni) som kräver steroidbehandling >20 mg prednison dagligen eller motsvarande, inom 7 dagar efter start av venetoclax.
11. Fick annat terapeutiskt medel mot KLL/SLL inom 21 dagar efter start av venetoclax.
12. Samtidig användning av warfarin.
13. Fick starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 7 dagar efter start av venetoclax.
14. Konsumerar grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner eller stjärnfrukt inom 7 dagar efter start av venetoclax.
15. Tidigare behandling med venetoclax eller annan Bcl-2-hämmare.
16. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg