Manipuler l'étude du microbiome intestinal

Ce projet étudiera l'efficacité et l'innocuité du blocage pharmacologique de l'uréase dans la voie de récupération de l'azote des microbes intestinaux chez des sujets présentant des troubles partiels du cycle de l'urée. Un piégeage supplémentaire de l'ammoniac sous forme d'urée excrétable peut entraîner une amélioration de l'excrétion d'azote et une réduction des niveaux d'ammoniac.

Les troubles du cycle de l'urée (UCD) sont un groupe de troubles résultant d'une déficience totale ou partielle de l'une des 6 enzymes ou des 2 transporteurs qui composent le cycle de l'urée, la voie biochimique essentielle qui convertit l'ammoniac toxique en urée. Ces troubles ont pour caractéristique commune une incapacité réduite ou totale à convertir l'ammoniac en urée, entraînant ainsi des taux élevés d'ammoniac, ou hyperammoniémie. Si elle n'est pas traitée, l'hyperammoniémie peut entraîner de manière aiguë une léthargie et un coma, et chroniquement une déficience intellectuelle. Le traitement actuel de l'hyperammoniémie est sous-optimal, la recherche de nouveaux traitements est donc essentielle.

L'inhibiteur d'uréase, l'acide acétohydroxamique (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), est un produit approuvé par la FDA pour une autre indication : le traitement de la néphrolithiase à struvite dans les infections chroniques des voies urinaires chez les adultes et les enfants.

On sait que de nombreuses bactéries séparant l'urée existent également dans l'intestin et que chez les individus en bonne santé, environ 15 à 30 % de l'urée sanguine est dégradée par les bactéries intestinales en ammoniac3, qui retourne au foie via la veine porte, pour être ensuite recyclé en urée. Ce pourcentage d'urée dégradée peut même être plus important chez les patients présentant des troubles du cycle de l'urée, qui suivent un régime pauvre en protéines4 et dont le contenu gastro-intestinal est donc susceptible d'avoir une teneur en azote plus faible, favorisant le recyclage bactérien de l'azote à partir de l'urée disponible. De plus, l'hydrolyse de l'urée s'est avérée la plus importante chez les nourrissons5, précisément l'âge auquel les épisodes hyperammoniémiques sont les plus fréquents chez les patients atteints d'UCD.

Nous avons l'intention d'étudier si l'AHA peut inhiber la dégradation de l'urée par les bactéries intestinales, réduisant ainsi la quantité d'ammoniac retournant au foie. Nous avons l'intention d'étudier cela en étudiant les sujets à deux reprises à au moins 3 jours d'intervalle :

La première fois, les sujets recevront une dose intraveineuse de 13C-urée. Après le bolus intraveineux d'urée 13C, au cours des 4 heures suivantes, nous collecterons plusieurs mesures séquentielles de biomarqueurs sanguins et urinaires à partir d'un cathéter IV placé dans l'autre bras. L'intention est d'obtenir la cinétique de base du 13CO2 chez le sujet.

À la deuxième occasion, les sujets recevront d'abord une dose orale d'AHA environ 1 heure avant la dose intraveineuse d'urée 13C. Des mesures séquentielles similaires des biomarqueurs sanguins et urinaires seront effectuées. L'intention est d'observer une réduction du 13CO2 lorsque l'AHA est administré.

Nous avons l'intention d'étudier dans un premier temps une cohorte de sujets adultes non atteints. En cas de succès, nous étudierons des adultes présentant des troubles partiels du cycle de l'urée.

Cette étude sera menée au Centre de Recherche Clinique (CRC) de l'Institut de Recherche Clinique et Translationnelle (CTSI) du Centre Médical National de l'Enfance (CNMC).