Управление исследованием кишечного микробиома

В рамках этого проекта будет изучена эффективность и безопасность фармакологической блокады уреазы в пути утилизации азота кишечными микробами у субъектов с частичными нарушениями цикла мочевины. Дополнительное улавливание аммиака в виде выделяемой мочевины может привести к улучшению выведения азота и снижению уровня аммиака.

Нарушения цикла мочевины (UCDs) представляют собой группу нарушений, возникающих в результате полного или частичного дефицита одного из 6 ферментов или 2 транспортеров, составляющих цикл мочевины, важный биохимический путь, который превращает токсичный аммиак в мочевину. Общим признаком этих нарушений является сниженная или полная неспособность превращать аммиак в мочевину, что приводит к высоким уровням аммиака или гипераммониемии. При отсутствии лечения гипераммониемия может привести к острой летаргии и коме, а хронически — к умственной отсталости. Текущее лечение гипераммониемии неоптимально, поэтому поиск новых методов лечения имеет решающее значение.

Ингибитор уреазы, ацетогидроксамовая кислота (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), является одобренным FDA продуктом для другого показания — лечения струвитного нефролитиаза при хронических инфекциях мочевыводящих путей как у взрослых, так и у детей.

Известно, что многие бактерии, расщепляющие мочевину, также существуют в кишечнике, и что у здоровых людей примерно 15-30% мочевины крови расщепляется кишечными бактериями до аммиака3, который возвращается в печень через воротную вену только для того, чтобы быть перерабатывается в мочевину. Этот процент расщепленной мочевины может быть даже выше у пациентов с нарушениями цикла мочевины, которые находятся на диете с низким содержанием белка4 и чье желудочно-кишечное содержимое, таким образом, вероятно, имеет более низкое содержание азота, что способствует бактериальной рециркуляции азота из доступной мочевины. Кроме того, было показано, что гидролиз мочевины наиболее высок у детей грудного возраста5, именно в том возрасте, когда эпизоды гипераммониемии наиболее часты у пациентов с ЯК.

Мы намерены изучить, могут ли AHA ингибировать деградацию мочевины кишечными бактериями, тем самым уменьшая количество аммиака, возвращающегося в печень. Мы намерены исследовать это, изучая предметы в двух случаях с интервалом не менее 3 дней:

В первый раз субъекты получат внутривенную дозу 13C-мочевины. После внутривенного болюсного введения 13C-мочевины в течение следующих 4 часов мы проведем несколько последовательных измерений биомаркеров крови и мочи с помощью внутривенного катетера, помещенного в другую руку. Цель состоит в том, чтобы получить исходную кинетику 13CO2 у субъекта.

Во втором случае субъекты сначала получат пероральную дозу AHA примерно за 1 час до внутривенной дозы 13C-мочевины. Аналогичные последовательные измерения биомаркеров крови и мочи будут выполняться. Цель состоит в том, чтобы наблюдать за снижением 13CO2 при введении АГК.

Мы намерены первоначально изучить когорту незатронутых взрослых субъектов. В случае успеха мы будем изучать взрослых с частичными нарушениями цикла мочевины.

Это исследование будет проводиться в Центре клинических исследований (CRC) Института клинических и трансляционных исследований (CTSI) Детского национального медицинского центра (CNMC).