Manipolare lo studio del microbioma intestinale

Questo progetto studierà l'efficacia e la sicurezza del blocco farmacologico dell'ureasi nella via di recupero dell'azoto dei microbi intestinali in soggetti con disturbi parziali del ciclo dell'urea. L'intrappolamento aggiuntivo di ammoniaca come urea escrebile può comportare una migliore escrezione di azoto e livelli ridotti di ammoniaca.

I disturbi del ciclo dell'urea (UCD) sono un gruppo di disturbi derivanti da una carenza completa o parziale di uno dei 6 enzimi o 2 trasportatori che compongono il ciclo dell'urea, il percorso biochimico essenziale che converte l'ammoniaca tossica in urea. Questi disturbi hanno come caratteristica comune una ridotta o completa incapacità di convertire l'ammoniaca in urea, con conseguente aumento dei livelli di ammoniaca o iperammoniemia. Se non trattata, l'iperammoniemia può provocare acutamente letargia e coma e cronicamente disabilità intellettiva. L'attuale trattamento per l'iperammoniemia non è ottimale, quindi la ricerca di nuovi trattamenti è fondamentale.

L'inibitore dell'ureasi, l'acido acetoidrossamico (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), è un prodotto approvato dalla FDA per un'altra indicazione: il trattamento della nefrolitiasi da struvite nelle infezioni croniche del tratto urinario sia negli adulti che nei bambini.

È noto che nell'intestino esistono anche molti batteri che scindono l'urea e che negli individui sani, circa il 15-30% dell'urea nel sangue viene degradata attraverso i batteri intestinali in ammoniaca3, che ritorna al fegato attraverso la vena porta, solo per essere riciclato in urea. Questa percentuale di urea degradata può anche essere maggiore nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea, che seguono una dieta a basso contenuto proteico4 e il cui contenuto gastrointestinale ha quindi probabilmente un contenuto di azoto inferiore, favorendo il riciclo batterico dell'azoto dall'urea disponibile. Inoltre, è stato dimostrato che l'idrolisi dell'urea è maggiore nei neonati5, precisamente l'età in cui gli episodi iperammoniemici sono più frequenti nei pazienti con UCD.

Intendiamo studiare se l'AHA può inibire la degradazione dell'urea da parte dei batteri intestinali, riducendo così la quantità di ammoniaca che ritorna al fegato. Intendiamo indagare su questo studiando i soggetti in due occasioni ad almeno 3 giorni di distanza:

Nella prima occasione, i soggetti riceveranno una dose endovenosa di 13C-urea. Dopo il bolo endovenoso di 13C-urea, nelle successive 4 ore, raccoglieremo diverse misurazioni sequenziali di biomarcatori di sangue e urina da un catetere IV posizionato nell'altro braccio. L'intento è quello di ottenere la cinetica basale della 13CO2 nel soggetto.

Nella seconda occasione, i soggetti riceveranno prima una dose orale di AHA circa 1 ora prima della dose endovenosa di 13C-urea. Verranno eseguite misurazioni sequenziali simili di biomarcatori di sangue e urina. L'intento è quello di osservare una riduzione di 13CO2 durante la somministrazione di AHA.

Intendiamo studiare inizialmente una coorte di soggetti adulti non affetti. In caso di successo, studieremo adulti con disturbi parziali del ciclo dell'urea.

Questo studio sarà condotto nel Centro di ricerca clinica (CRC) dell'Istituto di ricerca clinica e traslazionale (CTSI) del Children's National Medical Center (CNMC).