Manipulering af tarmmikrobiomundersøgelsen

Dette projekt vil studere effektiviteten og sikkerheden af ​​den farmakologiske blokade af urease i nitrogenredningsvejen for tarmmikrober hos personer med partielle ureacyklusforstyrrelser. Yderligere opfangning af ammoniak som udskilleligt urinstof kan resultere i forbedret nitrogenudskillelse og reducerede ammoniakniveauer.

Ureacyklusforstyrrelser (UCD'er) er en gruppe lidelser, der skyldes en fuldstændig eller delvis mangel på et af de 6 enzymer eller 2 transportører, der udgør urinstofcyklussen, den essentielle biokemiske vej, som omdanner giftig ammoniak til urinstof. Disse lidelser har som fællestræk en reduceret eller fuldstændig manglende evne til at omdanne ammoniak til urinstof, hvilket resulterer i høje ammoniakniveauer eller hyperammonæmi. Hvis ubehandlet, kan hyperammonæmi resultere i akut sløvhed og koma, og kronisk i intellektuel funktionsnedsættelse. Den nuværende behandling for hyperammonæmi er suboptimal, så søgningen efter nye behandlinger er kritisk.

Ureasehæmmeren, acetohydroxamsyre (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), er et FDA-godkendt produkt til en anden indikation - behandling af struvit nefrolithiasis ved kroniske urinvejsinfektioner hos både voksne og børn.

Det er kendt, at der også findes mange urinstofspaltende bakterier i tarmen, og at hos raske individer nedbrydes ca. 15-30 % af blodets urinstof via tarmbakterier til ammoniak3, som returnerer til leveren via portvenen, for så at genbruges til urinstof. Denne procentdel af nedbrudt urinstof kan endda være større hos patienter med urinstofcyklusforstyrrelser, som er på en lav proteindiæt4, og hvis gastrointestinale indhold derfor sandsynligvis har lavere nitrogenindhold, hvilket fremmer bakteriel genbrug af nitrogen fra tilgængeligt urinstof. Derudover har urinstofhydrolyse vist sig at være størst hos spædbørn5, netop den alder, hvor hyperammonemiske episoder er de hyppigste hos UCD-patienter.

Vi har til hensigt at undersøge, om AHA kan hæmme tarmbakteriers nedbrydning af urinstof og derved reducere mængden af ​​ammoniak, der vender tilbage til leveren. Vi har til hensigt at undersøge dette ved at studere emner ved to lejligheder med mindst 3 dages mellemrum:

Ved første gang vil forsøgspersoner modtage en intravenøs dosis af 13C-urinstof. Efter den intravenøse bolus af 13C-urea vil vi i løbet af de efterfølgende 4 timer indsamle flere sekventielle målinger af blod- og urinbiomarkører fra et IV-kateter placeret i den anden arm. Hensigten er at opnå baseline 13CO2 kinetik i forsøgspersonen.

Ved anden lejlighed vil forsøgspersonerne først modtage en oral dosis af AHA ca. 1 time før den intravenøse 13C-urinstofdosis. Lignende sekventielle målinger af blod- og urinbiomarkører vil blive udført. Hensigten er at observere en reduktion i 13CO2, når AHA administreres.

Vi har til hensigt i første omgang at studere en kohorte af upåvirkede voksne forsøgspersoner. Hvis det lykkes, vil vi studere voksne med partielle urinstofcyklusforstyrrelser.

Denne undersøgelse vil blive udført i Clinical Research Center (CRC) i Clinical and Translational Research Institute (CTSI) i Children's National Medical Center (CNMC).