Manipulace se studiem střevního mikrobiomu

Tento projekt bude studovat účinnost a bezpečnost farmakologické blokády ureázy v dráze záchrany dusíku střevních mikrobů u subjektů s částečnou poruchou cyklu močoviny. Další zachycování amoniaku ve formě vylučovatelné močoviny může vést ke zlepšení vylučování dusíku a snížení hladin amoniaku.

Poruchy cyklu močoviny (UCD) jsou skupinou poruch vyplývajících z úplného nebo částečného nedostatku jednoho ze 6 enzymů nebo 2 transportérů, které zahrnují močovinový cyklus, základní biochemickou cestu, která přeměňuje toxický amoniak na močovinu. Tyto poruchy mají jako společný znak sníženou nebo úplnou neschopnost přeměnit amoniak na močovinu, což vede k vysokým hladinám amoniaku neboli hyperamonémii. Pokud se hyperamonémie neléčí, může akutně vyústit v letargii a kóma a chronicky v mentální postižení. Současná léčba hyperamonémie není optimální, a proto je hledání nových léčebných metod kritické.

Inhibitor ureázy, kyselina acetohydroxamová (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), je produkt schválený FDA pro další indikaci – léčbu struvitové nefrolitiázy u chronických infekcí močových cest u dospělých i dětí.

Je známo, že mnoho bakterií štěpících močovinu existuje také ve střevech a že u zdravých jedinců je přibližně 15–30 % močoviny v krvi degradováno střevními bakteriemi na amoniak3, který se vrací do jater portální žílou, jen aby byl recyklován na močovinu. Toto procento degradované močoviny může být dokonce vyšší u pacientů s poruchami cyklu močoviny, kteří jsou na dietě s nízkým obsahem bílkovin4 a jejichž gastrointestinální obsah má pravděpodobně nižší obsah dusíku, což podporuje bakteriální recyklaci dusíku z dostupné močoviny. Navíc se ukázalo, že hydrolýza močoviny je největší u kojenců5, což je přesně věk, ve kterém jsou hyperamonemické epizody u pacientů s UCD nejčastější.

Máme v úmyslu studovat, zda AHA může inhibovat degradaci močoviny střevními bakteriemi, a tím snížit množství amoniaku vracejícího se do jater. Máme v úmyslu to prozkoumat studiem předmětů při dvou příležitostech s odstupem alespoň 3 dnů:

Při první příležitosti dostanou subjekty intravenózní dávku 13C-močoviny. Po intravenózním bolusu 13C-močoviny v průběhu následujících 4 hodin odebereme několik sekvenčních měření biomarkerů krve a moči z IV katétru umístěného na druhé paži. Záměrem je získat základní kinetiku 13CO2 u subjektu.

Při druhé příležitosti dostanou subjekty nejprve perorální dávku AHA přibližně 1 hodinu před intravenózní dávkou 13C-močoviny. Budou provedena podobná sekvenční měření biomarkerů krve a moči. Záměrem je pozorovat snížení 13CO2 při podávání AHA.

Máme v úmyslu nejprve studovat kohortu nepostižených dospělých subjektů. V případě úspěchu budeme studovat dospělé s částečnou poruchou cyklu močoviny.

Tato studie bude provedena v Centru klinického výzkumu (CRC) Institutu klinického a translačního výzkumu (CTSI) Dětského národního lékařského centra (CNMC).