Manipulowanie badaniem mikrobiomu jelitowego

W ramach tego projektu zbadana zostanie skuteczność i bezpieczeństwo farmakologicznej blokady ureazy w szlaku odzyskiwania azotu przez drobnoustroje jelitowe u pacjentów z częściowymi zaburzeniami cyklu mocznikowego. Dodatkowe wychwytywanie amoniaku w postaci wydalanego mocznika może skutkować poprawą wydalania azotu i zmniejszeniem poziomu amoniaku.

Zaburzenia cyklu mocznikowego (UCD) to grupa zaburzeń wynikających z całkowitego lub częściowego niedoboru jednego z 6 enzymów lub 2 transporterów składających się na cykl mocznikowy, podstawowy szlak biochemiczny, który przekształca toksyczny amoniak w mocznik. Wspólną cechą tych zaburzeń jest zmniejszona lub całkowita niezdolność do przekształcania amoniaku w mocznik, co prowadzi do wysokiego poziomu amoniaku lub hiperamonemii. Nieleczona hiperamonemia może prowadzić do ostrej letargu i śpiączki oraz przewlekłej niepełnosprawności intelektualnej. Obecne leczenie hiperamonemii jest suboptymalne, dlatego poszukiwanie nowych metod leczenia ma kluczowe znaczenie.

Inhibitor ureazy, kwas acetohydroksamowy (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), jest produktem zatwierdzonym przez FDA do innego wskazania – leczenia kamicy nerkowej struwitowej w przewlekłych infekcjach dróg moczowych u dorosłych i dzieci.

Wiadomo, że w jelicie występuje również wiele bakterii rozkładających mocznik i że u zdrowych osób około 15-30% mocznika we krwi jest rozkładane przez bakterie jelitowe do amoniaku3, który wraca do wątroby przez żyłę wrotną, tylko po to, by zostać zawracany do mocznika. Ten procent zdegradowanego mocznika może być nawet większy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy są na diecie niskobiałkowej4 i których treść żołądkowo-jelitowa prawdopodobnie ma niższą zawartość azotu, sprzyjając bakteryjnemu odzyskowi azotu z dostępnego mocznika. Ponadto wykazano, że hydroliza mocznika jest największa u niemowląt5, dokładnie w wieku, w którym epizody hiperamonemii występują najczęściej u pacjentów z UCD.

Zamierzamy zbadać, czy kwasy AHA mogą hamować degradację mocznika przez bakterie jelitowe, zmniejszając w ten sposób ilość amoniaku powracającego do wątroby. Zamierzamy to zbadać, badając przedmioty dwukrotnie w odstępie co najmniej 3 dni:

Za pierwszym razem pacjenci otrzymają dożylną dawkę mocznika 13C. Po dożylnym bolusie 13C-mocznika, w ciągu kolejnych 4 godzin, zbierzemy kilka kolejnych pomiarów biomarkerów krwi i moczu z cewnika IV umieszczonego w drugim ramieniu. Celem jest uzyskanie podstawowej kinetyki 13CO2 u pacjenta.

Przy drugiej okazji osobniki najpierw otrzymają doustną dawkę AHA na około 1 godzinę przed dożylną dawką mocznika 13C. Zostaną wykonane podobne sekwencyjne pomiary biomarkerów krwi i moczu. Intencją jest obserwowanie redukcji 13CO2 po podaniu AHA.

Zamierzamy początkowo zbadać kohortę zdrowych osób dorosłych. Jeśli się powiedzie, będziemy badać dorosłych z częściowymi zaburzeniami cyklu mocznikowego.

Badanie to zostanie przeprowadzone w Centrum Badań Klinicznych (CRC) Instytutu Badań Klinicznych i Translacyjnych (CTSI) Narodowego Centrum Medycznego Dzieci (CNMC).