A bélmikrobióma vizsgálat manipulálása

Ez a projekt az ureáz farmakológiai blokádjának hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja a bélmikrobák nitrogénmentő útjában részleges karbamidciklus-zavarban szenvedő alanyoknál. Az ammónia további csapdázása kiválasztható karbamidként a nitrogénkiválasztás javulását és az ammóniaszint csökkenését eredményezheti.

A karbamidciklus-zavarok (UCD-k) olyan rendellenességek csoportja, amelyek a karbamidciklust alkotó 6 enzim vagy 2 transzporter egyikének teljes vagy részleges hiányából erednek, amely az alapvető biokémiai folyamat, amely a toxikus ammóniát karbamiddá alakítja. Ezeknek a rendellenességeknek közös jellemzője, hogy csökkent vagy teljes képtelenség az ammóniát karbamiddá alakítani, ami magas ammóniaszintet vagy hiperammonémiát eredményez. Ha nem kezelik, a hiperammonémia akut letargiát és kómát, valamint krónikusan értelmi fogyatékosságot okozhat. A hyperammonemia jelenlegi kezelése szuboptimális, ezért kritikus fontosságú az új kezelések keresése.

Az ureáz inhibitor, az acetohidroxámsav (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal) az FDA által jóváhagyott termék egy másik indikációra – a struvit nephrolithiasis kezelésére krónikus húgyúti fertőzésekben felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt.

Ismeretes, hogy sok karbamidot hasító baktérium is létezik a bélben, és egészséges egyénekben a vér karbamidjának körülbelül 15-30%-a bomlik le a bélbaktériumokon keresztül ammóniává3, amely a portális vénán keresztül visszatér a májba. karbamiddá újrahasznosítják. A lebontott karbamid százalékos aránya még nagyobb is lehet azoknál a betegeknél, akiknek karbamidciklus-zavarai vannak, akik alacsony fehérjetartalmú diétát tartanak4, és akiknek a gyomor-bélrendszeri tartalma valószínűleg alacsonyabb nitrogéntartalmú, ami elősegíti a nitrogén bakteriális újrahasznosítását a rendelkezésre álló karbamidból. Ezenkívül kimutatták, hogy a karbamid-hidrolízis a csecsemőknél a legnagyobb5, pontosan abban az életkorban, amikor a hiperammonémiás epizódok a leggyakoribbak az UCD-betegeknél.

Azt kívánjuk vizsgálni, hogy az AHA gátolja-e a bélbaktériumok karbamid lebomlását, ezáltal csökkentve a májba visszakerülő ammónia mennyiségét. Ezt úgy kívánjuk vizsgálni, hogy két alkalommal, legalább 3 napos különbséggel vizsgáljuk a tárgyakat:

Az első alkalommal az alanyok intravénás adag 13C-karbamidot kapnak. A 13C-karbamid intravénás bólusát követően a következő 4 órában a vér és a vizelet biomarkereinek több egymást követő mérését gyűjtjük a másik karba helyezett IV katéterből. A cél a 13CO2 kinetika alapvonalának meghatározása az alanyban.

A második alkalommal az alanyok először orális adag AHA-t kapnak körülbelül 1 órával az intravénás 13C-karbamid adagolása előtt. A vér és a vizelet biomarkereinek hasonló szekvenciális méréseit fogják elvégezni. A cél az, hogy megfigyeljük a 13CO2 csökkenését AHA beadásakor.

Kezdetben nem érintett felnőtt alanyok csoportját kívánjuk tanulmányozni. Siker esetén részleges karbamidciklus-zavarral küzdő felnőtteket vizsgálunk.

Ezt a vizsgálatot a Children's National Medical Center (CNMC) Klinikai és Transzlációs Kutatóintézetének (CTSI) Klinikai Kutatóközpontjában (CRC) végzik.