Manipulera tarmmikrobiomstudien

Detta projekt kommer att studera effektiviteten och säkerheten av den farmakologiska blockaden av ureas i kväveräddningsvägen hos tarmmikrober hos personer med störningar i partiell ureacykel. Ytterligare infångning av ammoniak som utsöndringsbar urea kan resultera i förbättrad kväveutsöndring och minskade ammoniaknivåer.

Ureacykelstörningar (UCD) är en grupp av störningar som beror på en fullständig eller partiell brist på ett av de 6 enzymer eller 2 transportörer som utgör ureacykeln, den väsentliga biokemiska vägen som omvandlar giftig ammoniak till urea. Dessa störningar har som ett gemensamt drag en minskad eller fullständig oförmåga att omvandla ammoniak till urea, vilket resulterar i höga ammoniaknivåer eller hyperammonemi. Om den inte behandlas kan hyperammonemi leda till akut letargi och koma och kroniskt intellektuell funktionsnedsättning. Nuvarande behandling för hyperammonemi är suboptimal, därför är sökandet efter nya behandlingar avgörande.

Ureashämmaren, acetohydroxamsyra (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), är en FDA-godkänd produkt för en annan indikation - behandling av struvitnefrolitiasis vid kroniska urinvägsinfektioner hos både vuxna och barn.

Det är känt att många urea-spjälkande bakterier även finns i tarmen och att hos friska individer bryts cirka 15-30 % av blodurean ned via tarmbakterier till ammoniak3, som återgår till levern via portvenen, för att sedan återvinns till urea. Denna andel av nedbruten urea kan till och med vara högre hos patienter med ureacykelstörningar, som äter en lågproteindiet4 och vars gastrointestinala innehåll därför sannolikt har lägre kvävehalt, vilket främjar bakteriell återvinning av kväve från tillgänglig urea. Dessutom har ureahydrolys visat sig vara störst hos spädbarn5, just den ålder då hyperammonemiska episoder är vanligast hos UCD-patienter.

Vi har för avsikt att undersöka om AHA kan hämma tarmbakteriers nedbrytning av urea och därigenom minska mängden ammoniak som återgår till levern. Vi avser att undersöka detta genom att studera ämnen vid två tillfällen med minst 3 dagars mellanrum:

Vid det första tillfället kommer försökspersonerna att få en intravenös dos av 13C-urea. Efter den intravenösa bolusen av 13C-urea, under de efterföljande 4 timmarna, kommer vi att samla in flera sekventiella mätningar av blod- och urinbiomarkörer från en IV-kateter placerad i den andra armen. Avsikten är att erhålla baslinje 13CO2 kinetik i ämnet.

Vid det andra tillfället kommer försökspersonerna först att få en oral dos av AHA cirka 1 timme före den intravenösa dosen av 13C-urea. Liknande sekventiella mätningar av blod- och urinbiomarkörer kommer att utföras. Avsikten är att observera en minskning av 13CO2 när AHA administreras.

Vi avser att initialt studera en kohort av opåverkade vuxna försökspersoner. Om vi ​​lyckas kommer vi att studera vuxna med partiell ureacykelstörning.

Denna studie kommer att genomföras i Clinical Research Center (CRC) vid Clinical and Translational Research Institute (CTSI) vid Children's National Medical Center (CNMC).