Manipulando o estudo do microbioma intestinal

Este projeto estudará a eficácia e segurança do bloqueio farmacológico da urease na via de resgate de nitrogênio de micróbios intestinais em indivíduos com distúrbios parciais do ciclo da ureia. A captura adicional de amônia como ureia excretável pode resultar em melhor excreção de nitrogênio e redução dos níveis de amônia.

Os distúrbios do ciclo da ureia (UCDs) são um grupo de distúrbios resultantes de uma deficiência completa ou parcial de uma das 6 enzimas ou 2 transportadores que compõem o ciclo da ureia, a via bioquímica essencial que converte amônia tóxica em ureia. Esses distúrbios têm como característica comum uma incapacidade reduzida ou completa de converter amônia em uréia, resultando em níveis elevados de amônia ou hiperamonemia. Se não for tratada, a hiperamonemia pode resultar agudamente em letargia e coma, e cronicamente em deficiência intelectual. O tratamento atual para hiperamonemia é subótimo, portanto, a busca por novos tratamentos é crítica.

O inibidor de urease, ácido acetohidroxâmico (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), é um produto aprovado pela FDA para outra indicação - o tratamento de nefrolitíase por estruvita em infecções crônicas do trato urinário em adultos e crianças.

Sabe-se que muitas bactérias que dividem a ureia também existem no intestino e que, em indivíduos saudáveis, aproximadamente 15-30% da ureia do sangue é degradada por bactérias intestinais em amônia3, que retorna ao fígado pela veia porta, apenas para ser reciclado em ureia. Essa porcentagem de ureia degradada pode ser ainda maior em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia, que estão em uma dieta pobre em proteínas4 e cujo conteúdo gastrointestinal provavelmente tem menor teor de nitrogênio, promovendo a reciclagem bacteriana do nitrogênio da ureia disponível. Além disso, a hidrólise da ureia mostrou-se maior em lactentes5, justamente a idade em que os episódios hiperamonêmicos são mais frequentes em pacientes com DCU.

Pretendemos estudar se o AHA pode inibir a degradação da uréia pelas bactérias intestinais, reduzindo assim a quantidade de amônia que retorna ao fígado. Pretendemos investigar isso estudando assuntos em duas ocasiões com pelo menos 3 dias de intervalo:

Na primeira ocasião, os indivíduos receberão uma dose intravenosa de 13C-ureia. Após o bolus intravenoso de 13C-ureia, nas 4 horas subsequentes, coletaremos várias medições sequenciais de biomarcadores de sangue e urina de um cateter IV colocado no outro braço. A intenção é obter a cinética de linha de base do 13CO2 no sujeito.

Na segunda ocasião, os sujeitos receberão primeiro uma dose oral de AHA aproximadamente 1 hora antes da dose intravenosa de 13C-ureia. Medições sequenciais semelhantes de biomarcadores de sangue e urina serão realizadas. A intenção é observar uma redução no 13CO2 quando o AHA é administrado.

Pretendemos inicialmente estudar uma coorte de indivíduos adultos não afetados. Se for bem-sucedido, estudaremos adultos com distúrbios parciais do ciclo da ureia.

Este estudo será realizado no Centro de Pesquisa Clínica (CRC) do Instituto de Pesquisa Clínica e Translacional (CTSI) do Children's National Medical Center (CNMC).