Suoliston mikrobiomitutkimuksen manipulointi

Tässä hankkeessa tutkitaan ureaasin farmakologisen salpauksen tehokkuutta ja turvallisuutta suoliston mikrobien typen pelastusreitissä potilailla, joilla on osittaisia ​​ureakiertohäiriöitä. Ammoniakin lisääminen erittyvänä ureana voi parantaa typen erittymistä ja alentaa ammoniakkitasoja.

Ureasyklin häiriöt (UCD:t) ovat joukko häiriöitä, jotka johtuvat yhden kuuden entsyymin tai 2 kuljettajan täydellisestä tai osittaisesta puutteesta, jotka muodostavat ureasyklin, olennaisen biokemiallisen reitin, joka muuttaa myrkyllisen ammoniakin ureaksi. Näillä häiriöillä on yhteinen piirre, että ammoniakkia ei pysty muuttamaan ureaksi, mikä johtaa korkeisiin ammoniakkitasoihin tai hyperammonemiaan. Hoitamattomana hyperammonemia voi johtaa akuutisti letargiaan ja koomaan ja kroonisesti kehitysvammaisuuteen. Nykyinen hyperammonemian hoito ei ole optimaalinen, joten uusien hoitojen etsiminen on kriittistä.

Ureaasi-inhibiittori asetohydroksaamihappo (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal) on FDA:n hyväksymä tuote toiseen käyttöaiheeseen - struviitin munuakivitaudin hoitoon kroonisissa virtsatieinfektioissa sekä aikuisilla että lapsilla.

Tiedetään, että suolistossa on myös monia ureaa pilkkovia bakteereja ja että terveillä yksilöillä noin 15-30 % veren ureasta hajoaa suolistobakteerien kautta ammoniakiksi3, joka palaa maksaan porttilaskimon kautta. kierrätetään ureaksi. Tämä hajoaneen urean prosenttiosuus voi olla jopa suurempi potilailla, joilla on ureakiertohäiriöitä, jotka noudattavat vähäproteiinista ruokavaliota4 ja joiden ruoansulatuskanavan sisältö on siten todennäköisesti alhaisempi typpipitoisuus, mikä edistää typen bakteerien kierrätystä saatavilla olevasta ureasta. Lisäksi urean hydrolyysin on osoitettu olevan suurin pikkulapsilla5, juuri siinä iässä, jolloin hyperammoneemiset jaksot ovat yleisimpiä UCD-potilailla.

Aiomme tutkia, voiko AHA estää suolistobakteerien urean hajoamista ja vähentää siten maksaan palaavan ammoniakin määrää. Aiomme tutkia tätä tutkimalla aiheita kahdesti vähintään 3 päivän välein:

Ensimmäisellä kerralla koehenkilöt saavat suonensisäisen annoksen 13C-ureaa. Suonensisäisen 13C-urean boluksen jälkeen keräämme seuraavan 4 tunnin aikana useita peräkkäisiä veren ja virtsan biomarkkerimittauksia toiseen käsivarteen sijoitetusta IV-katetrista. Tarkoituksena on saada kohteen 13CO2:n peruskinetiikka.

Toisella kerralla koehenkilöt saavat ensin suun kautta annoksen AHA:ta noin 1 tunti ennen suonensisäistä 13C-urea-annosta. Veren ja virtsan biomarkkereista suoritetaan samanlaisia ​​peräkkäisiä mittauksia. Tarkoituksena on havaita 13CO2:n väheneminen, kun AHA:ta annetaan.

Aiomme aluksi tutkia kohorttia aikuisia, joilla ei ole vaikutusta. Jos onnistumme, tutkimme aikuisia, joilla on osittainen ureakiertohäiriö.

Tämä tutkimus suoritetaan Children's National Medical Centerin (CNMC) Clinical and Translational Research Institute (CTSI) Clinical Research Centerissä (CRC).