Manipulation der Darmmikrobiom-Studie

Dieses Projekt wird die Wirksamkeit und Sicherheit der pharmakologischen Blockade von Urease im Stickstoff-Salvage-Weg von Darmmikroben bei Patienten mit partiellen Störungen des Harnstoffzyklus untersuchen. Ein zusätzliches Einfangen von Ammoniak als ausscheidbarer Harnstoff kann zu einer verbesserten Stickstoffausscheidung und verringerten Ammoniakwerten führen.

Harnstoffzyklusstörungen (UCDs) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die aus einem vollständigen oder teilweisen Mangel an einem der 6 Enzyme oder 2 Transporter resultieren, die den Harnstoffzyklus bilden, den wesentlichen biochemischen Weg, der toxisches Ammoniak in Harnstoff umwandelt. Diese Erkrankungen haben als gemeinsames Merkmal eine verminderte oder vollständige Unfähigkeit, Ammoniak in Harnstoff umzuwandeln, was zu hohen Ammoniakspiegeln oder Hyperammonämie führt. Unbehandelt kann Hyperammonämie akut zu Lethargie und Koma und chronisch zu geistiger Behinderung führen. Die derzeitige Behandlung von Hyperammonämie ist suboptimal, daher ist die Suche nach neuen Behandlungen kritisch.

Der Urease-Inhibitor Acetohydroxamsäure (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal) ist ein von der FDA zugelassenes Produkt für eine weitere Indikation – die Behandlung von Struvit-Nephrolithiasis bei chronischen Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen und Kindern.

Es ist bekannt, dass viele harnstoffspaltende Bakterien auch im Darm vorkommen und dass bei gesunden Menschen ca. 15-30 % des Blutharnstoffs über Darmbakterien zu Ammoniak3 abgebaut wird, das über die Pfortader wieder in die Leber zurückkehrt, nur um dort zu sein zu Harnstoff recycelt. Dieser Prozentsatz an abgebautem Harnstoff kann bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, die eine proteinarme Diät einhalten4 und deren Magen-Darm-Inhalt daher wahrscheinlich einen niedrigeren Stickstoffgehalt hat, sogar noch größer sein, was die bakterielle Wiederverwertung von Stickstoff aus verfügbarem Harnstoff fördert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Harnstoffhydrolyse bei Säuglingen am größten ist5, genau in dem Alter, in dem hyperammonämische Episoden bei UCD-Patienten am häufigsten auftreten.

Wir beabsichtigen zu untersuchen, ob AHA den Abbau von Harnstoff durch Darmbakterien hemmen und dadurch die Menge an Ammoniak reduzieren kann, die in die Leber zurückkehrt. Wir beabsichtigen, dies zu untersuchen, indem wir die Probanden zweimal im Abstand von mindestens 3 Tagen untersuchen:

Bei der ersten Gelegenheit erhalten die Probanden eine intravenöse Dosis von 13C-Harnstoff. Nach dem intravenösen Bolus von 13C-Harnstoff werden wir in den folgenden 4 Stunden mehrere aufeinanderfolgende Messungen von Blut- und Urin-Biomarkern von einem am anderen Arm platzierten IV-Katheter sammeln. Die Absicht besteht darin, die Basislinie der 13CO2-Kinetik in der Testperson zu erhalten.

Bei der zweiten Gelegenheit erhalten die Probanden zuerst eine orale Dosis von AHA etwa 1 Stunde vor der intravenösen 13C-Harnstoff-Dosis. Ähnliche sequentielle Messungen von Blut- und Urin-Biomarkern werden durchgeführt. Die Absicht besteht darin, eine Verringerung von 13CO2 zu beobachten, wenn AHA verabreicht wird.

Wir beabsichtigen, zunächst eine Kohorte nicht betroffener erwachsener Probanden zu untersuchen. Bei Erfolg werden wir Erwachsene mit partiellen Störungen des Harnstoffzyklus untersuchen.

Diese Studie wird im Clinical Research Center (CRC) des Clinical and Translational Research Institute (CTSI) des Children's National Medical Center (CNMC) durchgeführt.