Manipulering av tarmmikrobiomstudien

Dette prosjektet vil studere effektiviteten og sikkerheten til den farmakologiske blokkeringen av urease i nitrogenbergingsveien til tarmmikrober hos personer med partielle ureasyklusforstyrrelser. Ytterligere oppfanging av ammoniakk som utskillelig urea kan resultere i forbedret nitrogenutskillelse og reduserte ammoniakknivåer.

Ureasyklusforstyrrelser (UCDs) er en gruppe lidelser som skyldes en fullstendig eller delvis mangel på ett av de 6 enzymene eller 2 transportørene som utgjør ureasyklusen, den essensielle biokjemiske veien som omdanner giftig ammoniakk til urea. Disse lidelsene har som et fellestrekk, en redusert eller fullstendig manglende evne til å omdanne ammoniakk til urea, noe som resulterer i høye ammoniakknivåer, eller hyperammonemi. Hvis ubehandlet, kan hyperammonemi resultere i akutt sløvhet og koma, og kronisk utviklingshemming. Nåværende behandling for hyperammonemi er suboptimal, og derfor er søket etter nye behandlinger kritisk.

Ureasehemmeren, acetohydroksamsyre (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), er et FDA-godkjent produkt for en annen indikasjon - behandling av struvitt nefrolithiasis ved kroniske urinveisinfeksjoner hos både voksne og barn.

Det er kjent at mange urea-splittende bakterier også finnes i tarmen, og at hos friske individer brytes ca. 15-30 % av blodurea ned via tarmbakterier til ammoniakk3, som går tilbake til leveren via portvenen, for så å bli resirkulert til urea. Denne prosentandelen av nedbrutt urea kan til og med være høyere hos pasienter med ureasyklusforstyrrelser, som er på en lavproteindiett4 og hvis gastrointestinale innhold dermed sannsynligvis har lavere nitrogeninnhold, noe som fremmer bakteriell resirkulering av nitrogen fra tilgjengelig urea. I tillegg har ureahydrolyse vist seg å være størst hos spedbarn5, nettopp alderen der hyperammonemiske episoder er de hyppigste hos UCD-pasienter.

Vi har til hensikt å studere om AHA kan hemme nedbrytning av urea fra tarmbakterier, og dermed redusere mengden ammoniakk som returnerer til leveren. Vi har til hensikt å undersøke dette ved å studere emner ved to anledninger med minst 3 dagers mellomrom:

Ved den første anledningen vil forsøkspersonene få en intravenøs dose av 13C-urea. Etter intravenøs bolus av 13C-urea, i løpet av de påfølgende 4 timene, vil vi samle inn flere sekvensielle målinger av blod- og urinbiomarkører fra et IV-kateter plassert i den andre armen. Hensikten er å oppnå baseline 13CO2 kinetikk i faget.

Ved den andre anledningen vil forsøkspersonene først få en oral dose av AHA omtrent 1 time før den intravenøse dosen av 13C-urea. Lignende sekvensielle målinger av blod- og urinbiomarkører vil bli utført. Hensikten er å observere en reduksjon i 13CO2 når AHA administreres.

Vi har til hensikt å i første omgang studere en kohort av upåvirkede voksne personer. Hvis det lykkes, vil vi studere voksne med partielle ureasyklusforstyrrelser.

Denne studien vil bli utført i Clinical Research Center (CRC) ved Clinical and Translational Research Institute (CTSI) ved Children's National Medical Center (CNMC).