Het manipuleren van de darmmicrobioomstudie

Dit project zal de werkzaamheid en veiligheid bestuderen van de farmacologische blokkade van urease in de stikstofbergingsroute van darmmicroben bij proefpersonen met partiële ureumcyclusstoornissen. Het extra invangen van ammoniak als uitscheidbaar ureum kan leiden tot verbeterde stikstofuitscheiding en verlaagde ammoniakgehaltes.

Ureumcyclusstoornissen (UCD's) zijn een groep aandoeningen die het gevolg zijn van een volledige of gedeeltelijke deficiëntie van een van de 6 enzymen of 2 transporters die deel uitmaken van de ureumcyclus, de essentiële biochemische route die giftige ammoniak omzet in ureum. Deze aandoeningen hebben als gemeenschappelijk kenmerk een verminderd of volledig onvermogen om ammoniak om te zetten in ureum, wat resulteert in hoge ammoniakgehaltes of hyperammoniëmie. Indien onbehandeld, kan hyperammoniëmie acuut leiden tot lethargie en coma, en chronisch tot een verstandelijke beperking. De huidige behandeling voor hyperammoniëmie is suboptimaal, dus het zoeken naar nieuwe behandelingen is van cruciaal belang.

De ureaseremmer, acetohydroxaminezuur (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), is een door de FDA goedgekeurd product voor een andere indicatie: de behandeling van struviet-nefrolithiase bij chronische urineweginfecties bij zowel volwassenen als kinderen.

Het is bekend dat er ook veel ureumsplitsende bacteriën in de darmen voorkomen en dat bij gezonde personen ongeveer 15-30% van het ureum in het bloed via darmbacteriën wordt afgebroken tot ammoniak3, dat via de poortader terugkeert naar de lever, waar het uiteindelijk wordt afgebroken. gerecycled tot ureum. Dit percentage afgebroken ureum kan zelfs groter zijn bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, die een eiwitarm dieet volgen4 en bij wie de gastro-intestinale inhoud dus waarschijnlijk een lager stikstofgehalte heeft, wat de bacteriële recycling van stikstof uit beschikbaar ureum bevordert. Bovendien is aangetoond dat ureumhydrolyse het grootst is bij zuigelingen5, precies de leeftijd waarop hyperammoniëmische episodes het meest voorkomen bij UCD-patiënten.

We zijn van plan om te onderzoeken of AHA de afbraak van ureum door darmbacteriën kan remmen, waardoor de hoeveelheid ammoniak die terugkeert naar de lever wordt verminderd. We zijn van plan dit te onderzoeken door proefpersonen twee keer te bestuderen met een tussenpoos van minimaal 3 dagen:

Bij de eerste gelegenheid krijgen proefpersonen een intraveneuze dosis 13C-ureum toegediend. Na de intraveneuze bolus van 13C-ureum zullen we gedurende de daaropvolgende 4 uur verschillende opeenvolgende metingen van bloed- en urinebiomarkers verzamelen van een IV-katheter die in de andere arm is geplaatst. De bedoeling is om basislijn 13CO2-kinetiek bij het onderwerp te verkrijgen.

Bij de tweede gelegenheid krijgen proefpersonen eerst een orale dosis AHA ongeveer 1 uur voorafgaand aan de intraveneuze dosis 13C-ureum. Soortgelijke sequentiële metingen van biomarkers in bloed en urine zullen worden uitgevoerd. De bedoeling is om een ​​vermindering van 13CO2 waar te nemen wanneer AHA wordt toegediend.

We zijn van plan om in eerste instantie een cohort van onaangetaste volwassen proefpersonen te bestuderen. Indien succesvol, zullen we volwassenen met partiële ureumcyclusstoornissen bestuderen.

Deze studie zal worden uitgevoerd in het Clinical Research Center (CRC) van het Clinical and Translational Research Institute (CTSI) van het Children's National Medical Center (CNMC).