Manipulación del estudio del microbioma intestinal

Este proyecto estudiará la eficacia y seguridad del bloqueo farmacológico de la ureasa en la vía de recuperación de nitrógeno de los microbios intestinales en sujetos con trastornos parciales del ciclo de la urea. La captura adicional de amoníaco como urea excretable puede resultar en una mejor excreción de nitrógeno y niveles reducidos de amoníaco.

Los trastornos del ciclo de la urea (UCD) son un grupo de trastornos que resultan de una deficiencia total o parcial de una de las 6 enzimas o 2 transportadores que componen el ciclo de la urea, la vía bioquímica esencial que convierte el amoníaco tóxico en urea. Estos trastornos tienen como característica común una incapacidad reducida o completa para convertir el amoníaco en urea, lo que da como resultado niveles elevados de amoníaco o hiperamonemia. Si no se trata, la hiperamonemia puede provocar letargo y coma de forma aguda, y discapacidad intelectual de forma crónica. El tratamiento actual para la hiperamonemia es subóptimo, por lo que la búsqueda de nuevos tratamientos es fundamental.

El inhibidor de la ureasa, el ácido acetohidroxámico (AHA, Lithostat®, Mission Pharmacal), es un producto aprobado por la FDA para otra indicación: el tratamiento de la nefrolitiasis por estruvita en infecciones crónicas del tracto urinario en adultos y niños.

Se sabe que muchas bacterias que dividen la urea también existen en el intestino, y que en individuos sanos, aproximadamente el 15-30% de la urea en sangre se degrada a través de las bacterias intestinales en amoníaco3, que regresa al hígado a través de la vena porta, solo para ser reciclado en urea. Este porcentaje de urea degradada puede ser incluso mayor en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, que siguen una dieta baja en proteínas4 y cuyo contenido gastrointestinal, por lo tanto, probablemente tenga un contenido de nitrógeno más bajo, lo que promueve el reciclaje bacteriano del nitrógeno de la urea disponible. Además, se ha demostrado que la hidrólisis de la urea es mayor en los lactantes5, precisamente la edad en la que los episodios de hiperamonemia son más frecuentes en los pacientes con UCD.

Tenemos la intención de estudiar si AHA puede inhibir la degradación de la urea por las bacterias intestinales, reduciendo así la cantidad de amoníaco que regresa al hígado. Tenemos la intención de investigar esto estudiando sujetos en dos ocasiones con al menos 3 días de diferencia:

En la primera ocasión, los sujetos recibirán una dosis intravenosa de 13C-urea. Después del bolo intravenoso de 13C-urea, durante las siguientes 4 horas, recolectaremos varias mediciones secuenciales de biomarcadores en sangre y orina de un catéter intravenoso colocado en el otro brazo. La intención es obtener la cinética de referencia de 13CO2 en el sujeto.

En la segunda ocasión, los sujetos recibirán primero una dosis oral de AHA aproximadamente 1 hora antes de la dosis intravenosa de 13C-urea. Se realizarán mediciones secuenciales similares de biomarcadores en sangre y orina. La intención es observar una reducción en 13CO2 cuando se administra AHA.

Tenemos la intención de estudiar inicialmente una cohorte de sujetos adultos no afectados. Si tiene éxito, estudiaremos adultos con trastornos parciales del ciclo de la urea.

Este estudio se realizará en el Centro de Investigación Clínica (CRC) del Instituto de Investigación Clínica y Traslacional (CTSI) del Centro Médico Nacional del Niño (CNMC).