Histoire naturelle de la granulomatose avec polyangéite : biomarqueurs cliniques et génétiques des maladies des voies respiratoires Étude NoAAC PR-03 (NoAAC PR-03)

La granulomatose avec polyangéite (GPA, anciennement connue sous le nom de granulomatose de Wegener) est une rare vascularite granulomateuse nécrosante multisystémique des petits et moyens vaisseaux. Près de 20% des patients atteints de GPA souffrent d'une obstruction potentiellement mortelle de leurs voies respiratoires. Même en cas de survie, l'atteinte des voies respiratoires peut rendre les patients de ce sous-ensemble de la maladie incapables de communiquer, ayant du mal à respirer et dépendants d'une trachéotomie pour leur survie. Les maladies des voies respiratoires entraînent fréquemment des troubles physiologiques irréversibles et sont fortement corrélées à une qualité de vie réduite dans la GPA.

Avant les années 1970, les patients atteints de GPA avaient un taux de mortalité à 1 an de> 80%, principalement en raison d'une insuffisance rénale ou pulmonaire. L'introduction d'une combinaison de cyclophosphamide et de glucocorticoïdes il y a 4 décennies a considérablement amélioré les résultats des patients, transformant cela en une maladie plus chronique à long terme. Cependant, bien que des progrès aient été réalisés dans le développement de régimes thérapeutiques efficaces pour les maladies systémiques, le rôle des thérapies actuelles dans l'amélioration des complications des voies respiratoires de la GPA est inconnu. L'évolution de la GPA en une maladie chronique a mis au premier plan la prise en charge des manifestations respiratoires de la GPA. L'histoire naturelle de la maladie des voies respiratoires dans la GPA n'a jamais été caractérisée longitudinalement et il n'y a pas de biomarqueurs fiables des résultats cliniques.

Dans la GPA, l'incidence de la sténose des voies respiratoires localisée dans la région anatomique sous la corde vocale (sténose sous-glottique) a été estimée à 16 %-50 %. Il peut survenir isolément en tant que symptôme initial de la GPA ou en tant que manifestation tardive de la maladie. Bien que la sténose soit fréquemment limitée à la sous-glotte, elle peut s'étendre jusqu'aux cordes vocales ou jusqu'à la trachée et les bronches distales. Malheureusement, des études ont documenté une incidence relativement élevée d'atteinte des voies respiratoires à plusieurs niveaux (34 %) dans la GPA. Dans une série de 44 patients, un sur cinq présentait des signes de sténose laryngée. Des études ont également trouvé une incidence élevée de maladie bronchique métachrone.

La sténose laryngée et bronchique semble être progressive et survenir après le début de la sténose sous-glottique, mais la véritable histoire naturelle de l'atteinte des voies respiratoires dans la GPA est inconnue.

Le GPA fait partie des vascularites des anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (ANCA). Compte tenu de la forte association de GPA avec la production d'ANCA, une grande attention a été accordée à la compréhension des mécanismes de production et de la pathogenèse des ANCA. Les facteurs par lesquels les ANCA sont initialement générés sont mal compris. La majorité des recherches in vitro et sur des modèles animaux impliquant les neutrophiles et les lymphocytes T en tant que principales cellules inflammatoires dans la GPA est surprenante compte tenu de la réponse clinique impressionnante connue du traitement à la déplétion des lymphocytes B avec le rituximab. Cette discordance renforce le fait que le fossé des connaissances entre la pathogenèse et la thérapie est GPA est large.

La distinction entre maladie focalisée des voies respiratoires et maladie systémique sévère a des implications thérapeutiques importantes. L'évolution de la sténose des voies respiratoires dans la GPA s'est avérée indépendante de l'évolution de la maladie systémique et est souvent réfractaire à la thérapie systémique standard. Dans une série de cas représentatifs, une sténose sous-glottique (SGS) a été diagnostiquée chez 49 % des patients alors qu'ils recevaient un traitement systémique, et 56 % des patients qui ont nécessité une trachéotomie l'ont fait bien qu'ils aient été traités pendant au moins 2 mois avec des agents immunosuppresseurs systémiques. Le développement de nouvelles thérapies pour contrôler la GPA focalisée sur les voies respiratoires et prévenir le développement et/ou la progression de lésions destructrices des voies respiratoires est désespérément nécessaire.

En raison du faible nombre de patients concernés et d'une expérience clinique dispersée dans un petit nombre de centres cliniques de référence, l'histoire naturelle des maladies rares est souvent mal décrite. Lorsque les connaissances sur la maladie sont insuffisantes pour guider le développement clinique, des études d'histoire naturelle bien conçues sont essentielles pour développer et prouver l'efficacité de nouveaux traitements.