História Natural da Granulomatose com Poliangiite: Biomarcadores Clínicos e Genéticos da Doença das Vias Aéreas Estudo NoAAC PR-03 (NoAAC PR-03)

Granulomatose com poliangeíte (GPA, anteriormente conhecida como granulomatose de Wegener) é uma rara vasculite granulomatosa necrosante multissistêmica de pequenos e médios vasos. Quase 20% dos pacientes com GPA sofrem obstrução das vias aéreas com risco de vida. Mesmo quando sobreviveu, o envolvimento das vias aéreas pode tornar os pacientes neste subconjunto de doenças incapazes de se comunicar, lutando para respirar e dependentes de uma traqueostomia para sobreviver. A doença das vias aéreas freqüentemente leva a comprometimento fisiológico irreversível e está altamente correlacionada com a redução da qualidade de vida na GPA.

Antes da década de 1970, os pacientes com GPA tinham uma taxa de mortalidade em 1 ano de > 80%, principalmente devido a insuficiência renal ou pulmonar. A introdução da combinação de tratamento com ciclofosfamida e glicocorticóides há 4 décadas melhorou muito os resultados dos pacientes, transformando-os em uma doença mais crônica de longo prazo. No entanto, embora tenha havido progresso no desenvolvimento de regimes de tratamento bem-sucedidos para doenças sistêmicas, o papel das terapias atuais na melhora das complicações das vias aéreas da GPA é desconhecido. A evolução da GPA para uma doença crônica colocou em primeiro plano o manejo das manifestações das vias aéreas da GPA. A história natural da doença das vias aéreas na GPA nunca foi caracterizada longitudinalmente e não há biomarcadores confiáveis ​​de desfecho clínico.

Na GPA, a incidência de estenose das vias aéreas localizada na região anatômica abaixo da corda vocal (estenose subglótica) foi estimada em 16%-50%. Pode ocorrer isoladamente como sintoma inicial da GPA ou como uma manifestação tardia da doença. Embora a estenose seja frequentemente limitada à subglote, ela pode se estender até envolver as cordas vocais ou descer para envolver a traqueia distal e os brônquios. Infelizmente, estudos documentaram uma incidência relativamente alta de envolvimento multinível das vias aéreas (34%) na GPA. Em uma série de 44 pacientes, um em cada cinco apresentou evidência de estenose laríngea. Estudos também encontraram uma alta incidência de doença brônquica metacrônica.

As estenoses laríngea e brônquica parecem ser progressivas e ocorrem após o início da estenose subglótica, mas a verdadeira história natural do envolvimento das vias aéreas na GPA é desconhecida.

O GPA é um membro das vasculites anti-anticorpo citoplasmático de neutrófilos (ANCA). Dada a forte associação de GPA com produção de ANCA, muito foco tem sido colocado na compreensão dos mecanismos de produção e patogênese de ANCA. Os fatores pelos quais os ANCAs são inicialmente gerados são pouco compreendidos. A maioria das pesquisas in vitro e em modelos animais envolvendo neutrófilos e células T como as principais células inflamatórias na GPA é surpreendente, dada a conhecida resposta clínica impressionante do tratamento à depleção de células B com rituximabe. Essa discordância reforça que a lacuna de conhecimento entre patogênese e terapia é ampla.

A distinção entre doença localizada nas vias aéreas e doença sistêmica grave tem importantes implicações terapêuticas. Verificou-se que o curso da estenose das vias aéreas na GPA ocorre independentemente do curso da doença sistêmica e muitas vezes é refratário à terapia sistêmica padrão. Em uma série de casos representativa, a estenose subglótica (ESG) foi diagnosticada em 49% dos pacientes durante o tratamento sistêmico, e 56% dos pacientes que necessitaram de traqueostomia o fizeram apesar de terem sido tratados por pelo menos 2 meses com agentes imunossupressores sistêmicos. O desenvolvimento de novas terapias para controlar a GPA focada nas vias aéreas e prevenir o desenvolvimento e/ou progressão de danos destrutivos nas vias aéreas é extremamente necessário.

Devido ao pequeno número de pacientes afetados e com a experiência clínica dispersa entre um pequeno número de centros de referência clínica, a história natural das doenças raras é muitas vezes mal descrita. Quando o conhecimento sobre a doença é insuficiente para orientar o desenvolvimento clínico, estudos de história natural bem desenhados são fundamentais para desenvolver e comprovar a eficácia de novas terapêuticas.