肉芽肿病伴多血管炎的自然史：气道疾病的临床和遗传生物标志物 NoAAC PR-03 研究 (NoAAC PR-03)

肉芽肿性多血管炎（GPA，以前称为韦格纳肉芽肿病）是一种罕见的中小血管多系统坏死性肉芽肿性血管炎。 近 20% 的 GPA 患者患有危及生命的气道阻塞。 即使幸存下来，气道受累也会使该疾病子集中的患者无法交流，呼吸困难，并且依赖气管切开术才能生存。 气道疾病经常导致不可逆转的生理损伤，并且与 GPA 患者的生活质量下降高度相关。

在 1970 年代之前，GPA 患者的 1 年死亡率 >80%，主要是由于肾功能衰竭或肺功能衰竭。 4 年前引入环磷酰胺和糖皮质激素联合治疗极大地改善了患者的预后，将其转变为一种更慢性的长期疾病。 然而，虽然在开发成功的全身性疾病治疗方案方面取得了进展，但目前的治疗方法在改善 GPA 气道并发症方面的作用尚不清楚。 GPA 演变为慢性病已将 GPA 气道表现的管理带到了最前沿。 GPA 中气道疾病的自然病程从未得到纵向表征，也没有可靠的临床结果生物标志物。

在 GPA 中，气道狭窄位于声带下方解剖区域（声门下狭窄）的发生率估计为 16%-50%。 它可能作为 GPA 的主诉症状单独出现，或作为疾病的晚期表现出现。 虽然狭窄通常局限于声门下，但它可能会向上延伸至声带，或向下延伸至远端气管和支气管。 不幸的是，研究表明 GPA 中多级气道受累的发生率相对较高 (34%)。 在一组 44 名患者中，五分之一的患者有喉狭窄的证据。 研究还发现异时性支气管疾病的发病率很高。

喉和支气管狭窄似乎是进行性的，发生在声门下狭窄发作之后，但 GPA 中气道受累的真实自然史尚不清楚。

GPA 是抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 血管炎的成员。 鉴于 GPA 与 ANCA 产生的密切关联，人们将更多的注意力放在理解 ANCA 产生和发病机制上。 最初产生 ANCA 的因素知之甚少。 大多数体外和动物模型研究表明中性粒细胞和 T 细胞是 GPA 中的主要炎症细胞，这是令人惊讶的，因为已知利妥昔单抗对 B 细胞耗竭的临床治疗反应令人印象深刻。 这种不一致强化了发病机制和治疗之间的知识差距是 GPA 很大。

重点气道疾病和严重全身性疾病之间的区别具有重要的治疗意义。 已发现 GPA 气道狭窄的病程独立于全身性疾病病程，并且通常对标准全身治疗难以治愈。 在一个代表性病例系列中，49% 的患者在接受全身治疗时被诊断出声门下狭窄 (SGS)，并且 56% 需要气管切开术的患者尽管已经接受了至少 2 个月的全身免疫抑制剂治疗，但还是这样做了。 迫切需要开发新的疗法来控制以气道为中心的 GPA 并防止破坏性气道损伤的发展和/或进展。

由于受影响的患者数量较少，并且临床经验分散在少数临床转诊中心，因此罕见病的自然病程通常描述不多。 当有关疾病的知识不足以指导临床开发时，精心设计的自然历史研究对于开发和证明新疗法的功效至关重要。