Естественное течение гранулематоза с полиангиитом: клинические и генетические биомаркеры заболевания дыхательных путей NoAAC PR-03 Study (NoAAC PR-03)

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА, ранее известный как гранулематоз Вегенера) — редкий мультисистемный некротизирующий гранулематозный васкулит мелких и средних сосудов. Почти 20% пациентов с ГПА страдают от опасной для жизни обструкции дыхательных путей. Даже при выживании поражение дыхательных путей может привести к тому, что пациенты с этой подгруппой заболеваний не смогут общаться, им будет трудно дышать, и их выживание зависит от трахеостомии. Заболевания дыхательных путей часто приводят к необратимым физиологическим нарушениям и сильно коррелируют со снижением качества жизни при ГПА.

До 1970-х годов смертность в течение 1 года у пациентов с ГПА превышала 80%, в основном из-за почечной или легочной недостаточности. Внедрение комбинированного лечения циклофосфамидом и глюкокортикоидами 4 десятилетия назад значительно улучшило результаты лечения пациентов, превратив это заболевание в более хроническую форму. Однако, несмотря на то, что в разработке успешных схем лечения системных заболеваний достигнут прогресс, роль современных методов лечения в облегчении осложнений со стороны дыхательных путей при ГПА неизвестна. Эволюция ГПА в хроническое заболевание выдвинула на первый план лечение проявлений ГПА в дыхательных путях. Естественное течение болезни дыхательных путей при ГПА никогда не описывалось в лонгитюдном периоде, и нет надежных биомаркеров клинического исхода.

При ГПА частота стеноза дыхательных путей, локализованного в анатомической области ниже голосовой связки (подсвязочный стеноз), оценивается в 16-50%. Он может возникать изолированно как симптом ГПА или как поздняя манифестация заболевания. Хотя стеноз часто ограничивается подскладочным пространством, он может распространяться вверх, вовлекая голосовые связки, или вниз, вовлекая дистальные отделы трахеи и бронхов. К сожалению, исследования задокументировали относительно высокую частоту многоуровневого поражения дыхательных путей (34%) при ГПА. В одной серии из 44 пациентов у каждого пятого были признаки стеноза гортани. Исследования также выявили высокую частоту метахронных бронхиальных заболеваний.

Стеноз гортани и бронхов, по-видимому, прогрессирует и возникает после начала стеноза подсвязочного пространства, но истинное естественное течение поражения дыхательных путей при ГПА неизвестно.

GPA является членом васкулитов антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA). Учитывая сильную связь ГПД с продукцией АНЦА, большое внимание было уделено пониманию механизмов продукции и патогенеза АНЦА. Факторы, с помощью которых первоначально генерируются ANCA, плохо изучены. Большинство исследований in vitro и на животных моделях, в которых нейтрофилы и Т-клетки являются основными воспалительными клетками при ГПА, вызывают удивление, учитывая известный впечатляющий клинический ответ на истощение В-клеток с помощью ритуксимаба. Это несоответствие подтверждает, что разрыв в знаниях между патогенезом и терапией ГПД велик.

Различие между очаговым заболеванием дыхательных путей и тяжелым системным заболеванием имеет важное терапевтическое значение. Установлено, что течение стеноза дыхательных путей при ГПА не зависит от течения системного заболевания и часто не поддается стандартной системной терапии. В одной репрезентативной серии случаев подскладочный стеноз (СГС) был диагностирован у 49% пациентов, получавших системное лечение, и 56% пациентов, которым потребовалась трахеостомия, сделали это, несмотря на лечение системными иммунодепрессантами в течение как минимум 2 месяцев. Крайне необходима разработка новых терапевтических средств для контроля ГПД, ориентированного на дыхательные пути, и предотвращения развития и/или прогрессирования деструктивного повреждения дыхательных путей.

Из-за небольшого числа пораженных пациентов, а также из-за того, что клинический опыт разбросан по небольшому количеству клинических центров, естественное течение редких заболеваний часто плохо описано. Когда знаний о болезни недостаточно для управления клиническим развитием, хорошо спланированные исследования естественного течения имеют решающее значение для разработки и доказательства эффективности новых терапевтических средств.