Naturhistorie av granulomatose med polyangiitt: kliniske og genetiske biomarkører for luftveissykdom NoAAC PR-03-studie (NoAAC PR-03)

Granulomatose med polyangiitt (GPA, tidligere kjent som Wegeners granulomatose) er en sjelden multisystem nekrotiserende granulomatøs vaskulitt i små og mellomstore kar. Nesten 20 % av GPA-pasientene lider av livstruende obstruksjon av luftveiene. Selv når de overlevde, kan luftveisinvolvering gjøre pasienter i denne sykdomsundergruppen ute av stand til å kommunisere, sliter med å puste og er avhengige av en trakeostomi for å overleve. Luftveissykdom fører ofte til irreversibel fysiologisk svekkelse og er sterkt korrelert med redusert livskvalitet i GPA.

Før 1970-tallet hadde pasienter med GPA en 1-års dødelighet på >80 %, primært på grunn av nyre- eller lungesvikt. Innføringen av kombinasjonscyklofosfamid- og glukokortikoidbehandling for 4 tiår siden forbedret pasientresultatene betydelig, og gjorde dette til en mer kronisk langtidssykdom. Men mens det er gjort fremskritt i utviklingen av vellykkede behandlingsregimer for systemisk sykdom, er rollen til nåværende terapier for å lindre luftveiskomplikasjoner av GPA ukjent. Utviklingen av GPA til en kronisk sykdom har brakt håndteringen av luftveismanifestasjoner av GPA i forkant. Den naturlige historien til luftveissykdommen i GPA har aldri blitt karakterisert i lengderetningen, og det er ingen pålitelige biomarkører for klinisk utfall.

I GPA har forekomsten av luftveisstenose lokalisert til den anatomiske regionen under stemmebåndet (subglottisk stenose) blitt estimert til å være 16–50 %. Det kan forekomme isolert som det presenterende symptomet på GPA, eller som en manifestasjon av sykdommen i sent stadium. Selv om stenose ofte er begrenset til subglottis, kan den strekke seg opp til å involvere stemmebånd, eller ned til å involvere distale luftrør og bronkier. Dessverre har studier dokumentert en relativt høy forekomst av luftveisinvolvering på flere nivåer (34 %) i GPA. I en serie på 44 pasienter hadde én av fem tegn på larynxstenose. Studier har også funnet en høy forekomst av metakron bronkial sykdom.

Laryngeal og bronkial stenose ser ut til å være progressiv og forekommer etter utbruddet av subglottisk stenose, men den sanne naturlige historien til luftveisinvolvering i GPA er ukjent.

GPA er medlem av anti-nøytrofile cytoplasmatiske antistoff (ANCA) vaskulitider. Gitt den sterke assosiasjonen mellom GPA og ANCA-produksjon, har mye fokus blitt lagt på å forstå mekanismene for ANCA-produksjon og patogenese. Faktorene som ANCAer i utgangspunktet genereres med er dårlig forstått. Flertallet av in vitro- og dyremodellforskning som impliserer nøytrofiler og T-celler som de viktigste betennelsescellene i GPA er overraskende gitt den kjente imponerende kliniske behandlingsresponsen på B-celleutarming med rituximab. Denne uoverensstemmelsen forsterker at kunnskapsgapet mellom patogenese og terapi er at GPA er stort.

Skillet mellom fokusert luftveissykdom og alvorlig systemisk sykdom har viktige terapeutiske implikasjoner. Forløpet av luftveisstenose i GPA har vist seg å løpe uavhengig av det systemiske sykdomsforløpet og er ofte motstandsdyktig mot standard systemisk terapi. I en representativ saksserie ble subglottisk stenose (SGS) diagnostisert hos 49 % av pasientene mens de fikk systemisk behandling, og 56 % av pasientene som trengte trakeostomi gjorde det til tross for at de hadde vært behandlet i minst 2 måneder med systemiske immunsuppressive midler. Utvikling av nye terapier for å kontrollere luftveisfokusert GPA og forhindre utvikling og/eller progresjon av destruktiv luftveisskade er desperat nødvendig.

På grunn av det lille antallet pasienter som er berørt, og med klinisk erfaring spredt blant et lite antall kliniske henvisningssentre, er den naturlige historien til sjeldne sykdommer ofte dårlig beskrevet. Når kunnskap om sykdom er utilstrekkelig til å veilede klinisk utvikling, er veldesignede naturhistoriestudier avgjørende for å utvikle og bevise effekten av nye terapeutiske midler.