A poliangiitissel járó granulomatózis természetes története: A légúti betegségek klinikai és genetikai biomarkerei NoAAC PR-03 tanulmány (NoAAC PR-03)

Granulomatosis polyangiitisszel (GPA, korábbi nevén Wegener granulomatosis) a kis és közepes erek ritka, multiszisztémás necrotizáló granulomatózus vasculitise. A GPA-betegek közel 20%-a szenved a légutak életveszélyes elzáródásától. Még akkor is, ha túlélik, a légutak érintettsége miatt a betegek ebben a betegségben nem tudnak kommunikálni, nehezen kapnak levegőt, és túlélésük tracheostomiától függ. A légúti megbetegedések gyakran visszafordíthatatlan fiziológiai károsodáshoz vezetnek, és erősen korrelálnak a GPA életminőségének csökkenésével.

Az 1970-es évek előtt a GPA-ban szenvedő betegek 1 éves halálozási aránya >80% volt, elsősorban vese- vagy tüdőelégtelenség miatt. A ciklofoszfamid és glükokortikoid kombinációs kezelés 4 évtizeddel ezelőtti bevezetése nagymértékben javította a betegek kimenetelét, és ez egy krónikusabb, hosszú távú betegséggé változott. Mindazonáltal, bár előrelépés történt a szisztémás betegségek sikeres kezelési rendjének kidolgozásában, a jelenlegi terápiák szerepe a GPA légúti szövődményeinek enyhítésében nem ismert. A GPA krónikus betegséggé alakulása előtérbe helyezte a GPA légúti megnyilvánulásainak kezelését. A GPA légúti betegségének természetes történetét soha nem jellemezték longitudinálisan, és a klinikai kimenetelnek nincsenek megbízható biomarkerei.

A GPA-ban a hangszalag alatti anatómiai régióban lokalizált légúti szűkület (szubglottikus szűkület) előfordulási gyakoriságát 16-50%-ra becsülték. Előfordulhat elszigetelten a GPA tüneteként, vagy a betegség késői stádiumú megnyilvánulásaként. Noha a szűkület gyakran a szubglottisra korlátozódik, kiterjedhet egészen a hangszálakra, vagy lefelé a distalis légcsőre és hörgőkre. Sajnos a tanulmányok a többszintű légúti érintettség viszonylag magas előfordulását (34%) dokumentálták a GPA-ban. Egy 44 betegből álló sorozatban minden ötödiknél gégeszűkület volt. A tanulmányok a metakron hörgőbetegségek magas előfordulását is kimutatták.

A gége- és hörgőszűkület progresszívnek tűnik, és a szubglottikus szűkület kezdete után következik be, de a légúti GPA-ban való érintettségének valódi természetes története nem ismert.

A GPA az anti-neutrofil citoplazmatikus antitest (ANCA) vasculitis tagja. Tekintettel a GPA és az ANCA termelés szoros kapcsolatára, nagy hangsúlyt fektettek az ANCA termelés és patogenezis mechanizmusainak megértésére. Az ANCA-kat kezdetben létrehozó tényezőket kevéssé ismerik. Az in vitro és állatmodell-kutatások többsége, amelyek a neutrofileket és a T-sejteket a GPA fő gyulladásos sejtjeiként tartják számon, meglepő, tekintettel a rituximab B-sejt-kiürülésre adott lenyűgöző klinikai kezelésre. Ez az eltérés megerősíti, hogy a patogenezis és a GPA terápia közötti tudásszakadék széles.

A fókuszált légúti betegség és a súlyos szisztémás betegség közötti különbségtétel fontos terápiás következményekkel jár. Azt találták, hogy a légúti szűkület lefolyása a GPA-ban a szisztémás betegség lefolyásától függetlenül zajlik, és gyakran refrakter a szokásos szisztémás terápiára. Egy reprezentatív esetsorozatban a betegek 49%-ánál szubglottikus szűkületet (SGS) diagnosztizáltak, miközben szisztémás kezelésben részesültek, és a tracheostomiát igénylő betegek 56%-a tette ezt annak ellenére, hogy legalább 2 hónapig szisztémás immunszuppresszív szerekkel kezelték. A légúti fókuszú GPA szabályozására és a destruktív légúti károsodások kialakulásának és/vagy progressziójának megelőzésére szolgáló új terápiák kifejlesztésére égető szükség van.

Mivel az érintett betegek kis száma, és a klinikai tapasztalatok kisszámú klinikai beutalóközpont között oszlanak meg, a ritka betegségek természetes anamnézisét gyakran rosszul írják le. Ha a betegségekkel kapcsolatos ismeretek nem elegendőek a klinikai fejlődés irányításához, a jól megtervezett természetrajzi tanulmányok kritikusak az új terápiák kifejlesztéséhez és hatékonyságának bizonyításához.