Natuurlijke geschiedenis van granulomatose met polyangiitis: klinische en genetische biomarkers van luchtwegaandoeningen NoAAC PR-03-onderzoek (NoAAC PR-03)

Granulomatose met polyangiitis (GPA, voorheen bekend als de ziekte van Wegener) is een zeldzame multisysteem necrotiserende granulomateuze vasculitis van kleine en middelgrote vaten. Bijna 20% van de GPA-patiënten lijdt aan levensbedreigende obstructie van hun luchtwegen. Zelfs als ze het overleven, kan de betrokkenheid van de luchtwegen ertoe leiden dat patiënten in deze subgroep van de ziekte niet meer kunnen communiceren, moeite hebben met ademen en afhankelijk zijn van een tracheostoma om te overleven. Luchtwegaandoeningen leiden vaak tot onomkeerbare fysiologische stoornissen en zijn sterk gecorreleerd met verminderde kwaliteit van leven bij GPA.

Vóór de jaren zeventig hadden patiënten met GPA een 1-jaars sterftecijfer van >80%, voornamelijk als gevolg van nier- of longfalen. De introductie van een gecombineerde behandeling met cyclofosfamide en glucocorticoïden 4 decennia geleden verbeterde de patiëntresultaten aanzienlijk, waardoor dit een meer chronische langdurige ziekte werd. Hoewel er echter vooruitgang is geboekt bij de ontwikkeling van succesvolle behandelingsregimes voor systemische ziekten, is de rol van de huidige therapieën bij het verbeteren van de luchtwegcomplicaties van GPA onbekend. De evolutie van GPA naar een chronische ziekte heeft het beheer van de luchtwegmanifestaties van GPA op de voorgrond geplaatst. Het natuurlijke beloop van de luchtwegaandoening bij GPA is nooit longitudinaal gekarakteriseerd en er zijn geen betrouwbare biomarkers voor de klinische uitkomst.

Bij GPA wordt de incidentie van luchtwegstenose gelokaliseerd in het anatomische gebied onder de stemband (subglottisstenose) geschat op 16%-50%. Het kan geïsoleerd voorkomen als het presenterende symptoom van GPA, of als een manifestatie van een ziekte in een laat stadium. Hoewel stenose vaak beperkt blijft tot de subglottis, kan deze zich uitstrekken tot de stembanden of naar beneden tot de distale trachea en bronchiën. Helaas hebben studies een relatief hoge incidentie van luchtwegbetrokkenheid op meerdere niveaus (34%) bij GPA gedocumenteerd. In één reeks van 44 patiënten vertoonde één op de vijf tekenen van larynxstenose. Studies hebben ook een hoge incidentie van metachrone bronchiale aandoeningen gevonden.

Larynx- en bronchiale stenose lijken progressief te zijn en treden op na het begin van subglottisstenose, maar de ware natuurlijke geschiedenis van luchtwegbetrokkenheid bij GPA is onbekend.

GPA is een lid van de anti-neutrofiele cytoplasmatische antilichamen (ANCA) vasculitides. Gezien de sterke associatie van GPA met ANCA-productie, is er veel aandacht besteed aan het begrijpen van de mechanismen van ANCA-productie en pathogenese. De factoren waarmee ANCA's in eerste instantie worden gegenereerd, zijn slecht begrepen. Het merendeel van het in-vitro- en diermodelonderzoek dat neutrofielen en T-cellen als de belangrijkste ontstekingscellen bij GPA impliceert, is verrassend gezien de bekende indrukwekkende klinische behandelingsrespons op B-celdepletie met rituximab. Deze onenigheid versterkt dat de kenniskloof tussen pathogenese en therapie groot is.

Het onderscheid tussen gerichte luchtwegziekte en ernstige systemische ziekte heeft belangrijke therapeutische implicaties. Het verloop van luchtwegstenose bij GPA blijkt onafhankelijk van het systemische ziekteverloop te verlopen en is vaak ongevoelig voor standaard systemische therapie. In één representatieve casusreeks werd subglottische stenose (SGS) gediagnosticeerd bij 49% van de patiënten terwijl ze een systemische behandeling ondergingen, en 56% van de patiënten die een tracheostomie nodig hadden, deed dit ondanks een behandeling van ten minste 2 maanden met systemische immunosuppressiva. Het ontwikkelen van nieuwe therapieën om luchtweggerichte GPA onder controle te houden en de ontwikkeling en/of progressie van destructieve luchtwegbeschadiging te voorkomen, is hard nodig.

Vanwege het kleine aantal getroffen patiënten en de klinische ervaring die verspreid is over een klein aantal klinische verwijzingscentra, wordt het natuurlijke beloop van zeldzame ziekten vaak slecht beschreven. Wanneer kennis over ziekte onvoldoende is om de klinische ontwikkeling te begeleiden, zijn goed opgezette natuurhistorische studies van cruciaal belang voor het ontwikkelen en bewijzen van de werkzaamheid van nieuwe therapieën.