Naturlig historia av granulomatos med polyangit: kliniska och genetiska biomarkörer för luftvägssjukdom NoAAC PR-03-studie (NoAAC PR-03)

Granulomatosis med polyangiit (GPA, tidigare känd som Wegeners granulomatosis) är en sällsynt multisystem nekrotiserande granulomatös vaskulit av små och medelstora kärl. Nästan 20 % av GPA-patienterna lider av livshotande obstruktion av sina luftvägar. Även när de överlevt kan luftvägsinblandning göra patienter i denna sjukdomsundergrupp oförmögna att kommunicera, kämpar för att andas och är beroende av en trakeostomi för att överleva. Luftvägssjukdom leder ofta till irreversibel fysiologisk funktionsnedsättning och är starkt korrelerad med minskad livskvalitet i GPA.

Före 1970-talet hade patienter med GPA en 1-års dödlighet på >80 %, främst på grund av njur- eller lungsvikt. Införandet av kombinationsbehandling med cyklofosfamid och glukokortikoid för 4 decennier sedan förbättrade patientresultaten avsevärt, vilket gjorde detta till en mer kronisk långtidssjukdom. Men medan framsteg har gjorts i utvecklingen av framgångsrika behandlingsregimer för systemisk sjukdom, är rollen av nuvarande terapier för att lindra luftvägskomplikationerna av GPA okänd. Utvecklingen av GPA till en kronisk sjukdom har fört hanteringen av luftvägarnas manifestationer av GPA i förgrunden. Den naturliga historien för luftvägssjukdomen i GPA har aldrig karakteriserats longitudinellt, och det finns inga tillförlitliga biomarkörer för kliniskt utfall.

I GPA har incidensen av luftvägsstenos lokaliserad till den anatomiska regionen under stämbandet (subglottisk stenos) uppskattats till 16%-50%. Det kan förekomma isolerat som det presenterande symtomet på GPA, eller som en manifestation av sjukdomen i sent skede. Även om stenos ofta är begränsad till subglottis, kan den sträcka sig upp till att involvera stämbanden eller ner till att involvera distala luftstrupe och bronkier. Tyvärr har studier dokumenterat en relativt hög förekomst av luftvägsinblandning i flera nivåer (34 %) i GPA. I en serie på 44 patienter hade en av fem tecken på larynxstenos. Studier har också funnit en hög förekomst av metakron bronkial sjukdom.

Laryngeal och bronkial stenos tycks vara progressiv och inträffar efter uppkomsten av subglottisk stenos, men den sanna naturliga historien för luftvägsinblandning i GPA är okänd.

GPA är en medlem av anti-neutrofila cytoplasmatiska antikroppar (ANCA) vaskulitider. Med tanke på det starka sambandet mellan GPA och ANCA-produktion har mycket fokus lagts på att förstå mekanismerna för ANCA-produktion och patogenes. Faktorerna med vilka ANCA initialt genereras är dåligt förstådda. Majoriteten av in vitro- och djurmodellforskning som implicerar neutrofiler och T-celler som de huvudsakliga inflammatoriska cellerna i GPA är överraskande med tanke på det kända imponerande kliniska behandlingssvaret på B-cellsutarmning med rituximab. Denna diskordans förstärker att kunskapsgapet mellan patogenes och terapi är att GPA är stort.

Skillnaden mellan fokuserad luftvägssjukdom och allvarlig systemisk sjukdom har viktiga terapeutiska implikationer. Förloppet av luftvägsstenos i GPA har visat sig löpa oberoende av det systemiska sjukdomsförloppet och är ofta refraktärt mot standardsystemisk terapi. I en representativ fallserie diagnostiserades subglottisk stenos (SGS) hos 49 % av patienterna medan de fick systemisk behandling, och 56 % av patienterna som behövde trakeostomi gjorde det trots att de hade behandlats i minst 2 månader med systemiska immunsuppressiva medel. Att utveckla nya terapier för att kontrollera luftvägsfokuserad GPA och förhindra utveckling och/eller progression av destruktiva luftvägsskador är desperat nödvändig.

På grund av det lilla antalet drabbade patienter och med klinisk erfarenhet spridd på ett litet antal kliniska remisscenter, är den naturliga historien för sällsynta sjukdomar ofta dåligt beskriven. När kunskap om sjukdom är otillräcklig för att vägleda klinisk utveckling, är väl utformade naturhistoriska studier avgörande för att utveckla och bevisa effektiviteten av nya terapier.