Visualisation des cellules bêta chez les patientes ayant des antécédents de diabète gestationnel

Diabète gestationnel L'insuline est produite par les cellules bêta pancréatiques et est nécessaire à l'homéostasie optimale du glucose. Chez les individus en bonne santé, la masse et la fonction des cellules bêta changent pour s'adapter aux variations de la demande d'insuline dans le corps. Par exemple, l'hyperplasie adaptative des cellules bêta, l'hypertrophie et l'hyperfonctionnement surviennent dans des situations de demande métabolique accrue, comme la grossesse.

Chez les rongeurs, une augmentation de 2 à 3 fois de la masse des cellules bêta est observée à la fin de la gestation. Au moment de l'accouchement, la fonction des cellules bêta ainsi que la masse des cellules bêta reviennent à des niveaux normaux. Bien que dans une moindre mesure que chez les rongeurs, des études ont également été menées chez l'homme indiquant que la masse de cellules bêta peut augmenter pendant la grossesse et revenir à la normale au stade post-partum.

Lorsqu'il n'y a pas de compensation suffisante pendant la grossesse en raison d'un échec de l'expansion ou de la fonction des cellules bêta, le diabète sucré gestationnel (GDM) survient.

Le DG complique 2 à 5 % des grossesses chez les femmes de race blanche et se caractérise par une intolérance au glucose avec l'apparition ou le premier diagnostic pendant la grossesse. Le DG peut avoir de graves conséquences tant pour l'enfant que pour la mère. Les risques pour l'enfant comprennent la macrosomie fœtale ainsi que des conséquences à long terme sur la santé comme l'obésité, l'hypertension, la dyslipidémie, l'intolérance au glucose et le diabète de type 2 (DT2). Les risques maternels comprennent une probabilité accrue d'accouchement par césarienne accompagnée d'un risque accru de morbidité maternelle.

Chez les femmes atteintes de DG, l'homéostasie du glucose revient à des niveaux normaux peu de temps après l'accouchement. Cependant, les femmes avec une seule grossesse diabétique gestationnelle présentent une détérioration plus rapide de la sensibilité à l'insuline et de la compensation des cellules bêta par rapport aux femmes sans antécédents de diabète gestationnel. Ces femmes ont donc un risque 7 fois plus élevé de développer un DT2 dans le futur. De plus, les femmes ayant des antécédents de DG ont un risque 10 fois plus élevé de développer un DG lors de futures grossesses.

DG et DT2 La prévalence du DT2 aux Pays-Bas est de 600 000 à 800 000 et chaque année, environ 70 000 nouveaux patients sont diagnostiqués. Les patients atteints de DT2 ont un risque 2 à 4 fois plus élevé de développer une maladie cardiovasculaire. Ces complications diminuent sérieusement la qualité de vie et l'espérance de vie des patients atteints de DT2. Le fardeau de cette maladie affecte non seulement ces patients, mais aussi notre société. Les coûts des soins de santé liés au diabète s'élevaient à 814 millions d'euros en 2005 aux Pays-Bas et les coûts indirects dus à l'absence de travail sont inconnus mais jugés substantiels.

Le DT2 se caractérise principalement par un défaut de sécrétion d'insuline et une résistance périphérique à l'insuline. Il se développe de manière chronique au fil des années, voire des décennies, avant de devenir apparent. Au début de la progression de la maladie, les cellules bêta pancréatiques répondent à la résistance initiale à l'insuline en augmentant la sécrétion d'insuline pour préserver un taux de glucose proche de la normale. Au fil du temps, la masse des cellules bêta diminue progressivement, entraînant une baisse de la sécrétion d'insuline provoquant une hyperglycémie. L'insuffisance des cellules bêta dépend de plusieurs facteurs tels que la prédisposition génétique, un mauvais contrôle alimentaire, la glucotoxicité et la lipotoxicité, la stéatose hépatique et la thérapie elle-même.

Au cours du processus de développement de la maladie, de nombreux changements secondaires du métabolisme, de la signalisation hormonale et de la composition corporelle se produisent, qui sont difficiles à distinguer de ceux qui ont initialement déclenché le processus physiopathologique. Par conséquent, la pathogenèse précoce du DT2 n'est toujours pas complètement comprise. Les facteurs de risque de développement du DT2 se chevauchent avec les facteurs de risque du DG. Ces facteurs de risque communs suggèrent un chevauchement des causes de la maladie.

Chez les patients atteints de DG, l'homéostasie du glucose ne peut être maintenue dans des conditions de demande métabolique accrue. Ce fait, associé au risque accru de développer un DT2 à l'avenir, suggère une prédisposition spécifique au dysfonctionnement des cellules bêta chez ces patients.

Masse de cellules bêta dans le DT2 Outre le rôle bien connu de la résistance périphérique à l'insuline dans la pathogenèse précoce du DT2, il existe également des preuves suggérant l'importance de la masse de cellules bêta. Des études réalisées sur du matériel d'autopsie de patients DT2 dans diverses populations montrent une masse de cellules bêta significativement réduite. Cette réduction pourrait s'expliquer par la mort accélérée des cellules bêta chez ces patients. Une différence génétique dans la masse des cellules bêta pourrait cependant également jouer un rôle. De grandes variations dans la surface fractionnaire des cellules bêta ont été observées entre les individus au cours de la période de croissance prénatale et postnatale. De plus, une étude récente de Brom et al. suggère qu'il existe une grande variation de la masse des cellules bêta entre les individus. Dans cette étude, la masse des cellules bêta a été mesurée de manière non invasive chez des sujets sains ainsi que chez des patients diabétiques de type 1 par 111In-exendin-4 SPECT/CT. Alors que la masse de cellules bêta chez ces patients diabétiques s'est avérée significativement plus faible que chez les sujets sains, une large gamme de masse de cellules bêta a été trouvée dans les deux groupes. Ces résultats sont conformes à une étude antérieure dans laquelle de larges plages de masse de cellules bêta ont été trouvées dans le pancréas obtenu à l'autopsie de sujets diabétiques et non diabétiques.

Un déficit initial de la masse des cellules bêta pourrait ainsi jouer un rôle clé dans le développement du DT2. Les patients ayant des antécédents de DG ont un risque significativement accru de développer un DT2. Alors qu'une augmentation de la masse des cellules bêta a été constatée chez les femmes en bonne santé pendant la grossesse, on ne sait pas encore si les patientes atteintes de DG présentent un déficit de la masse des cellules bêta. Bien que l'on sache peu de choses sur la masse des cellules bêta chez les femmes ayant des antécédents de DG, il est bien reconnu que ces femmes présentent un défaut chronique de la fonction des cellules bêta qui s'aggrave progressivement au cours des années suivant la grossesse et régule leur risque élevé de progression vers le DT2. Cette détérioration de la fonction des cellules bêta commence dès la première année après l'accouchement, est en partie due à la résistance hépatique à l'insuline, se produit en présence d'une tolérance initiale normale au glucose et précède le développement d'une tolérance anormale au glucose. En conséquence, les femmes ayant des antécédents récents de DG représentent une population de patients dans laquelle il existe un dysfonctionnement des cellules bêta sans l'effet de confusion potentiel de l'hyperglycémie (et la glucotoxicité qui en résulte).

L'évaluation de la masse des cellules bêta chez les femmes ayant des antécédents de DG pourrait donc être très bénéfique pour notre compréhension du rôle de la masse des cellules bêta dans le développement du DT2. Il serait très intéressant d'examiner si la population de femmes ayant des antécédents de diabète gestationnel, qui ont un risque significativement accru de développer un DT2, a une masse de cellules bêta moyenne inférieure à celle de la population de femmes sans antécédents de diabète gestationnel.

Également pour le développement de nouvelles options de traitement pour le DT2, il serait bénéfique d'avoir plus de connaissances sur le rôle de la perte de cellules bêta dans le développement du DT2. Alors que les médicaments antidiabétiques actuels et nouveaux ciblent principalement la sécrétion et l'action de l'insuline ou l'absorption du glucose, les preuves issues des expérimentations animales suggèrent la faisabilité de la régulation de la masse des cellules bêta.

Imagerie des cellules bêta in vivo Une visualisation fiable, sensible et spécifique des cellules bêta pancréatiques vivantes in vivo est importante pour élargir la compréhension du rôle de la masse des cellules bêta dans l'apparition et le développement du DT2. Cela pourrait bénéficier à de nouvelles recherches sur les causes de la défaillance des cellules bêta dans le DT2 et sur les options thérapeutiques pour retarder la perte progressive des cellules bêta. En raison de la nature multifactorielle du DT2, il est difficile de définir une population d'étude pour l'évaluation de la masse des cellules bêta. Les patients ayant des antécédents de DG seraient une population très intéressante à étudier dans ce contexte en tant que cohorte à risque de DT2. Ces patients ont une nette prédisposition au développement du DT2 comme en témoignent leur risque accru de développer cette maladie et la détérioration plus rapide de la sensibilité à l'insuline et de la compensation des cellules bêta.

Imagerie des récepteurs GLP-1 par PET Pour l'imagerie non invasive spécifique des cellules bêta, les chercheurs ont développé un analogue radiomarqué du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) à base d'exendine hautement spécifique des cellules bêta qui, après radiomarquage, peut non- être détectée de manière invasive dans le corps humain. Le GLP-1 est une hormone incrétine qui se lie spécifiquement aux cellules bêta et est responsable de la sécrétion d'insuline post-prandiale. Sa spécificité pour les cellules bêta a été démontrée et une corrélation linéaire entre la masse des cellules bêta et le signal obtenu avec ce traceur a été établie chez le rat.

L'imagerie GLP-1R s'est avérée adaptée à l'imagerie des tumeurs neuroendocrines pancréatiques productrices d'insuline (IPPNET). De plus, la faisabilité de la visualisation des cellules bêta transplantées avec l'imagerie GLP-1R a été démontrée par l'imagerie d'îlots autologues transplantés dans le muscle.