Visualisierung von Betazellen bei Patienten mit Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte

Schwangerschaftsdiabetes Insulin wird von Betazellen der Bauchspeicheldrüse produziert und für eine optimale Glukosehomöostase benötigt. Bei gesunden Personen ändern sich die Masse und Funktion der Betazellen, um sich an Schwankungen des Insulinbedarfs im Körper anzupassen. Beispielsweise treten adaptive Beta-Zell-Hyperplasie, -Hypertrophie und -Überfunktion in Situationen mit erhöhtem Stoffwechselbedarf auf, wie z. B. in der Schwangerschaft.

Bei Nagern wird am Ende der Trächtigkeit eine 2- bis 3-fache Zunahme der Beta-Zellmasse beobachtet. Zum Zeitpunkt der Lieferung kehren sowohl die Betazellfunktion als auch die Betazellmasse auf ein normales Niveau zurück. Obwohl in geringerem Maße als bei Nagetieren, gibt es auch beim Menschen Studien, die darauf hindeuten, dass die Beta-Zellmasse während der Trächtigkeit zunehmen und sich im postpartalen Stadium wieder normalisieren kann.

Wenn es während der Schwangerschaft aufgrund eines Versagens der Betazell-Expansion oder -Funktion nicht ausreichend kompensiert wird, tritt Gestationsdiabetes mellitus (GDM) auf.

GDM verkompliziert 2–5 % der Schwangerschaften bei kaukasischen Frauen und ist gekennzeichnet durch Glukoseintoleranz mit Beginn oder erster Diagnose während der Schwangerschaft. GDM kann schwerwiegende Folgen sowohl für das Kind als auch für die Mutter haben. Zu den Risiken für das Kind gehören fetale Makrosomie sowie langfristige gesundheitliche Folgen wie Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Dyslipidämie, Glukoseintoleranz und Typ-2-Diabetes (T2D). Zu den mütterlichen Risiken gehört eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Kaiserschnittgeburt, begleitet von einem erhöhten Risiko einer mütterlichen Morbidität.

Bei Frauen mit GDM wird die Glukosehomöostase kurz nach der Entbindung wieder auf ein normales Niveau gebracht. Frauen mit einer einzigen Schwangerschaft mit Schwangerschaftsdiabetes zeigen jedoch eine schnellere Verschlechterung der Insulinsensitivität und der Betazellkompensation im Vergleich zu Frauen ohne Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte. Diese Frauen haben daher ein 7-fach erhöhtes Risiko, in Zukunft an T2D zu erkranken. Darüber hinaus haben Frauen mit einer Vorgeschichte von GDM ein 10-fach erhöhtes Risiko, in zukünftigen Schwangerschaften einen GDM zu entwickeln.

GDM und T2D Die Prävalenz von T2D in den Niederlanden beträgt 600.000-800.000 und jedes Jahr werden ~70.000 neue Patienten diagnostiziert. Patienten mit T2D haben ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko, eine Herz-Kreislauf-Erkrankung zu entwickeln. Diese Komplikationen verringern die Lebensqualität und Lebenserwartung von T2D-Patienten erheblich. Die Belastung durch diese Krankheit betrifft nicht nur diese Patienten, sondern auch unsere Gesellschaft. Die Gesundheitskosten im Zusammenhang mit Diabetes beliefen sich 2005 in den Niederlanden auf 814 Millionen Euro, und die indirekten Kosten aufgrund von Arbeitsausfällen sind nicht bekannt, werden jedoch als beträchtlich angesehen.

T2D ist hauptsächlich durch eine gestörte Insulinsekretion und eine periphere Insulinresistenz gekennzeichnet. Sie entwickelt sich chronisch über Jahre bis Jahrzehnte, bevor sie sich bemerkbar macht. Zu Beginn des Krankheitsverlaufs reagieren Betazellen der Bauchspeicheldrüse auf die anfängliche Insulinresistenz, indem sie die Insulinsekretion erhöhen, um einen nahezu normalen Glukosespiegel aufrechtzuerhalten. Im Laufe der Zeit nimmt die Beta-Zellmasse allmählich ab, was zu einer Abnahme der Insulinsekretion führt und eine Hyperglykämie verursacht. Das Versagen von Betazellen hängt von mehreren Faktoren wie genetischer Veranlagung, schlechter Ernährungskontrolle, Glukotoxizität und Lipotoxizität, Leberverfettung und der Therapie selbst ab.

Im Verlauf der Krankheitsentwicklung treten viele sekundäre Veränderungen im Stoffwechsel, der hormonellen Signalgebung und der Körperzusammensetzung auf, die schwer von denen zu unterscheiden sind, die den pathophysiologischen Prozess ursprünglich ausgelöst haben. Daher ist die frühe Pathogenese von T2D noch nicht vollständig verstanden. Risikofaktoren für die Entwicklung von T2D überschneiden sich mit den Risikofaktoren für GDM. Diese gemeinsamen Risikofaktoren deuten auf eine sich überschneidende Ursache der Krankheit hin.

Bei Patienten mit GDM kann die Glukosehomöostase unter Bedingungen erhöhten Stoffwechselbedarfs nicht aufrechterhalten werden. Diese Tatsache, zusammen mit dem erhöhten Risiko, in der Zukunft T2D zu entwickeln, deutet auf eine spezifische Prädisposition für eine Betazell-Dysfunktion bei diesen Patienten hin.

Beta-Zellmasse bei T2D Neben der wohlbekannten Rolle der peripheren Insulinresistenz bei der frühen Pathogenese von T2D gibt es auch Hinweise auf die Bedeutung der Beta-Zellmasse. Studien, die an Autopsiematerial von T2D-Patienten in verschiedenen Populationen durchgeführt wurden, zeigen eine signifikant reduzierte Beta-Zellmasse. Diese Reduktion könnte durch einen beschleunigten Betazelltod bei diesen Patienten erklärt werden. Allerdings könnte auch ein genetischer Unterschied in der Betazellmasse eine Rolle spielen. In der prä- und postnatalen Wachstumsperiode wurden große Unterschiede in der fraktionierten Betazellfläche zwischen Individuen gezeigt. Darüber hinaus zeigt eine aktuelle Studie von Brom et al. deutet darauf hin, dass es eine große Variation in der Beta-Zellmasse zwischen Individuen gibt. In dieser Studie wurde die Beta-Zellmasse nicht-invasiv bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mit 111In-Exendin-4 SPECT/CT gemessen. Während die Beta-Zellmasse bei diesen Diabetikern signifikant niedriger war als bei gesunden Probanden, wurde in beiden Gruppen eine große Bandbreite der Beta-Zellmasse gefunden. Diese Ergebnisse stimmen mit einer früheren Studie überein, in der weite Bereiche der Beta-Zellmasse in der Bauchspeicheldrüse gefunden wurden, die bei der Autopsie von Diabetikern und Nicht-Diabetikern erhalten wurde.

Ein anfängliches Defizit an Betazellmasse könnte somit eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von T2D spielen. Patienten mit GDM in der Anamnese haben ein signifikant erhöhtes Risiko, T2D zu entwickeln. Während bei gesunden Frauen während der Schwangerschaft eine Zunahme der Betazellmasse festgestellt wurde, ist noch nicht bekannt, ob Patientinnen mit GDM einen Mangel an Betazellmasse aufweisen. Während wenig über die Betazellmasse bei Frauen mit GDM in der Vorgeschichte bekannt ist, ist allgemein bekannt, dass diese Frauen einen chronischen Defekt der Betazellfunktion haben, der sich in den Jahren nach der Schwangerschaft zunehmend verschlechtert und ihr hohes Risiko für eine Progression zu T2D vermittelt. Diese Verschlechterung der Betazellfunktion beginnt bereits im ersten Jahr nach der Entbindung, wird teilweise durch hepatische Insulinresistenz verursacht, findet bei anfänglich normaler Glukosetoleranz statt und geht der Entwicklung einer abnormalen Glukosetoleranz voraus. Dementsprechend stellen Frauen mit einer kürzlich aufgetretenen GDM eine Patientenpopulation dar, in der eine Beta-Zell-Dysfunktion ohne den potenziellen verwirrenden Effekt einer Hyperglykämie (und einer daraus resultierenden Glukotoxizität) vorliegt.

Die Bewertung der Beta-Zellmasse bei Frauen mit GDM in der Vorgeschichte könnte daher für unser Verständnis der Rolle der Beta-Zellmasse bei der Entwicklung von T2D sehr hilfreich sein. Es wäre von großem Interesse zu untersuchen, ob die Population von Frauen mit Gestationsdiabetes in der Vorgeschichte, die ein signifikant erhöhtes Risiko haben, T2D zu entwickeln, eine niedrigere mittlere Betazellmasse im Vergleich zu der Population von Frauen ohne Gestationsdiabetes in der Vorgeschichte hat.

Auch für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen für T2D wäre mehr Wissen über die Rolle des Betazellverlusts bei der Entstehung von T2D von Vorteil. Während aktuelle und neue Antidiabetika hauptsächlich auf die Insulinsekretion und -wirkung oder die Glukoseaufnahme abzielen, deuten Tierversuche auf die Möglichkeit hin, die Beta-Zellmasse zu regulieren.

Bildgebung von Betazellen in vivo Die zuverlässige, sensitive und spezifische Visualisierung von lebenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse in vivo ist wichtig, um das Verständnis der Rolle der Betazellmasse beim Ausbruch und der Entwicklung von T2D zu erweitern. Dies könnte der weiteren Erforschung der Ursachen des Betazellversagens bei T2D und therapeutischen Optionen zur Verzögerung des fortschreitenden Verlusts von Betazellen zugute kommen. Aufgrund der multifaktoriellen Natur der T2D-Erkrankung ist es schwierig, eine Studienpopulation zur Beurteilung der Betazellmasse zu definieren. Patienten mit GDM in der Anamnese wären eine sehr attraktive Population, die in diesem Zusammenhang als Risikogruppe für T2D untersucht werden könnte. Diese Patienten haben eine klare Prädisposition für die Entwicklung von T2D, was durch ihr erhöhtes Risiko für die Entwicklung dieser Krankheit und die schnellere Verschlechterung der Insulinsensitivität und der Betazellenkompensation belegt wird.

GLP-1-Rezeptor-Bildgebung durch PET Für die spezifische nicht-invasive Bildgebung von Beta-Zellen haben Forscher ein hoch Beta-Zell-spezifisches radioaktiv markiertes Exendin-basiertes GLP-1-Analogon (Glukagon-ähnliches Peptid-1) entwickelt, das nach radioaktiver Markierung nicht invasiv im menschlichen Körper nachgewiesen werden. GLP-1 ist ein Inkretinhormon, das spezifisch an Betazellen bindet und für die postprandiale Insulinsekretion verantwortlich ist. Seine Spezifität für Betazellen wurde gezeigt, und bei Ratten wurde eine lineare Korrelation zwischen der Betazellmasse und dem mit diesem Tracer erhaltenen Signal festgestellt.

Die GLP-1R-Bildgebung hat sich als geeignet für die Bildgebung von insulinproduzierenden neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (IPPNET) erwiesen. Darüber hinaus wurde die Machbarkeit der Visualisierung von transplantierten Betazellen mit GLP-1R-Bildgebung durch Bildgebung von in Muskel transplantierten autologen Inseln gezeigt.