Visualisering av betaceller hos pasienter med en historie med svangerskapsdiabetes

Svangerskapsdiabetes Insulin produseres av betaceller i bukspyttkjertelen og er nødvendig for optimal glukosehomeostase. Hos friske individer endres massen og funksjonen til betacellene for å tilpasse seg variasjoner i insulinbehovet i kroppen. For eksempel forekommer adaptiv betacellehyperplasi, hypertrofi og hyperfunksjon i situasjoner med økt metabolsk etterspørsel, som graviditet.

Hos gnagere observeres en 2-3 ganger økning i betacellemasse ved slutten av svangerskapet. Ved leveringstidspunktet går både betacellefunksjonen og betacellemassen tilbake til normale nivåer. Selv om det er i mindre grad enn hos gnagere, har det også hos mennesker vært studier som tyder på at betacellemassen kan øke under svangerskapet og gå tilbake til det normale i postpartumstadiet.

Når det ikke er tilstrekkelig kompensasjon under graviditet på grunn av svikt i ekspansjon eller funksjon av betaceller, oppstår svangerskapsdiabetes (GDM).

GDM kompliserer 2-5 % av svangerskapene hos kaukasiske kvinner og er preget av glukoseintoleranse med oppstart eller første diagnose under svangerskapet. GDM kan ha alvorlige konsekvenser for både barnet og moren. Risikoer for barnet inkluderer føtal makrosomi så vel som langsiktige helsekonsekvenser som fedme, hypertensjon, dyslipidemi, glukoseintoleranse og type 2 diabetes (T2D). Morsrisiko inkluderer økt sannsynlighet for keisersnitt ledsaget av økt risiko for morbiditet.

Hos kvinner med GDM blir glukosehomeostase returnert til normale nivåer kort tid etter fødsel. Imidlertid viser kvinner med en enkelt svangerskapsdiabetes graviditet raskere forverring av insulinfølsomhet og betacellekompensasjon sammenlignet med kvinner uten en historie med svangerskapsdiabetes. Disse kvinnene har derfor en 7 ganger økt risiko for å utvikle T2D i fremtiden. Videre har kvinner med en historie med GDM en 10 ganger økt risiko for å utvikle GDM i fremtidige svangerskap.

GDM og T2D Prevalensen av T2D i Nederland er 600 000-800 000 og hvert år blir ~70.000 nye pasienter diagnostisert. Pasienter med T2D har 2-4 ganger økt risiko for å utvikle hjerte- og karsykdommer. Disse komplikasjonene reduserer livskvaliteten og forventet levealder for T2D-pasienter alvorlig. Byrden av denne sykdommen påvirker ikke bare disse pasientene, men også samfunnet vårt. Helsekostnader med hensyn til diabetes utgjorde 814 millioner euro i 2005 i Nederland, og indirekte kostnader på grunn av fravær av arbeid er ukjente, men antas å være betydelige.

T2D er hovedsakelig preget av defekt insulinsekresjon og perifer insulinresistens. Det utvikler seg kronisk over år til tiår før det blir tydelig. Tidlig i sykdomsprogresjonen reagerer betaceller i bukspyttkjertelen på initial insulinresistens ved å øke insulinsekresjonen for å bevare et nesten normalt glukosenivå. Over tid reduseres betacellemassen gradvis, noe som fører til en nedgang i insulinsekresjon som forårsaker hyperglykemi. Betacellesvikt er avhengig av flere faktorer som genetisk disposisjon, dårlig kostholdskontroll, glukotoksisitet og lipotoksisitet, leversteatose og selve terapien.

I prosessen med utvikling av sykdom oppstår mange sekundære endringer i metabolisme, hormonell signalering og kroppssammensetning som er vanskelig å skille fra de som opprinnelig startet den patofysiologiske prosessen. Derfor er den tidlige patogenesen til T2D fortsatt ikke fullstendig forstått. Risikofaktorer for utvikling av T2D overlapper med risikofaktorene for GDM. Disse vanlige risikofaktorene antyder en overlappende årsak til sykdommen.

Hos pasienter med GDM kan ikke glukose homeostase opprettholdes under forhold med økt metabolsk etterspørsel. Dette faktum, sammen med den økte risikoen for å utvikle T2D i fremtiden, antyder en spesifikk disposisjon for betacelledysfunksjon hos disse pasientene.

Betacellemasse i T2D Foruten den velkjente rollen til perifer insulinresistens i den tidlige patogenesen av T2D, er det også bevis som tyder på viktigheten av betacellemasse. Studier utført på obduksjonsmateriale av T2D-pasienter i ulike populasjoner viser en betydelig redusert betacellemasse. Denne reduksjonen kan forklares med akselerert betacelledød hos disse pasientene. En genetisk forskjell i betacellemasse kan imidlertid også spille en rolle. Det er vist store variasjoner i fraksjonert betacelleareal mellom individer i pre- og postnatal vekstperiode. Videre har en fersk studie av Brom et al. tyder på at det er stor variasjon i betacellemasse mellom individer. I denne studien ble beta-cellemasse målt ikke-invasivt hos friske forsøkspersoner så vel som type 1 diabetespasienter med 111In-exendin-4 SPECT/CT. Mens betacellemassen hos disse diabetespasientene ble funnet å være betydelig lavere enn hos friske forsøkspersoner, ble det funnet et bredt spekter i betacellemasse i begge gruppene. Disse resultatene er i tråd med en tidligere studie der det ble funnet store intervaller i betacellemasse i bukspyttkjertelen oppnådd ved obduksjon av diabetikere og ikke-diabetikere.

Et innledende underskudd i betacellemasse kan dermed spille en nøkkelrolle i utviklingen av T2D. Pasienter med en historie med GDM har en betydelig økt risiko for å utvikle T2D. Mens en økning i betacellemasse er funnet hos friske kvinner under graviditet, er det ennå ikke kjent om pasienter med GDM har et underskudd i betacellemasse. Mens lite er kjent om betacellemasse hos kvinner med en historie med GDM, er det velkjent at disse kvinnene har en kronisk defekt i betacellefunksjonen som gradvis forverres i årene etter svangerskapet og medierer deres høye risiko for progresjon til T2D. Denne forverringen av betacellefunksjonen begynner så tidlig som det første året etter fødsel, er delvis drevet av leverinsulinresistens, finner sted i nærvær av initial normal glukosetoleranse og går foran utviklingen av unormal glukosetoleranse. Følgelig representerer kvinner med en nylig historie med GDM en pasientpopulasjon der det er betacelledysfunksjon uten potensiell forvirrende effekt av hyperglykemi (og resulterende glukosetoksisitet).

Evaluering av betacellemasse hos kvinner med en historie med GDM kan dermed være svært gunstig for vår forståelse av rollen til betacellemasse i utviklingen av T2D. Det vil være av stor interesse å undersøke om populasjonen av kvinner med en historie med svangerskapsdiabetes, som har en betydelig økt risiko for å utvikle T2D, har en lavere gjennomsnittlig betacellemasse sammenlignet med populasjonen av kvinner uten en historie med svangerskapsdiabetes.

Også for utvikling av nye behandlingsalternativer for T2D vil mer kunnskap om rollen til tap av betaceller i utviklingen av T2D være fordelaktig. Mens nåværende og nye antidiabetiske legemidler hovedsakelig er rettet mot insulinsekresjon og virkning eller glukoseopptak, tyder bevis fra dyreforsøk på muligheten for å regulere betacellemasse.

Avbildning av betaceller in vivo Pålitelig, sensitiv og spesifikk visualisering av levende betaceller fra bukspyttkjertelen in vivo er viktig for å utvide forståelsen av rollen til betacellemasse i oppstart og utvikling av T2D. Dette kan være til nytte for videre forskning på årsakene til betacellesvikt i T2D og terapeutiske alternativer for å forsinke progressivt tap av betaceller. På grunn av T2D-sykdommens multifaktorielle natur, er det vanskelig å definere en studiepopulasjon for vurdering av betacellemasse. Pasienter med en historie med GDM vil være en svært attraktiv populasjon å studere i denne sammenhengen som en risikokohort for T2D. Disse pasientene har en klar predisposisjon for utvikling av T2D, bevist ved deres økte risiko for å utvikle denne sykdommen og den raskere forverringen av insulinfølsomhet og betacellekompensasjon.

GLP-1-reseptoravbildning av PET For spesifikk ikke-invasiv avbildning av betaceller har etterforskere utviklet en svært betacellespesifikk radiomerket exendin-basert GLP-1 (glukagon-lignende peptid-1)-analog som, etter radiomerking, kan ikke- invasivt oppdages i menneskekroppen. GLP-1 er et inkretinhormon som spesifikt binder seg til betaceller og er ansvarlig for post-prandial insulinsekresjon. Dens spesifisitet for betaceller er vist, og en lineær korrelasjon mellom betacellemassen og signalet oppnådd med dette sporstoffet er etablert hos rotter.

GLP-1R-avbildning har vist seg å være egnet for avbildning av insulinproduserende pankreas-nevroendokrine svulster (IPPNET). Videre har muligheten for visualisering av transplanterte betaceller med GLP-1R-avbildning blitt vist ved avbildning av autologe øyer transplantert inn i muskel.