Визуализация бета-клеток у пациентов с гестационным диабетом в анамнезе

Гестационный диабет Инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы и необходим для оптимального гомеостаза глюкозы. У здоровых людей масса и функция бета-клеток изменяются, чтобы адаптироваться к изменениям потребности организма в инсулине. Например, адаптивная гиперплазия, гипертрофия и гиперфункция бета-клеток возникают в ситуациях повышенной метаболической потребности, таких как беременность.

У грызунов в конце беременности наблюдается увеличение массы бета-клеток в 2-3 раза. К моменту родов функция бета-клеток, а также масса бета-клеток возвращаются к нормальному уровню. Хотя в меньшей степени, чем у грызунов, у людей также были проведены исследования, указывающие на то, что масса бета-клеток может увеличиваться во время беременности и возвращаться к норме на послеродовой стадии.

Когда нет достаточной компенсации во время беременности из-за недостаточности размножения или функции бета-клеток, возникает гестационный сахарный диабет (ГСД).

ГСД осложняет 2-5% беременностей у женщин европеоидной расы и характеризуется нарушением толерантности к глюкозе с началом или первым диагнозом во время беременности. ГСД может иметь серьезные последствия как для ребенка, так и для матери. Риски для ребенка включают макросомию плода, а также долгосрочные последствия для здоровья, такие как ожирение, гипертония, дислипидемия, непереносимость глюкозы и диабет 2 типа (СД2). Материнские риски включают повышенную вероятность кесарева сечения, сопровождающуюся повышенным риском материнской заболеваемости.

У женщин с ГСД гомеостаз глюкозы возвращается к нормальному уровню вскоре после родов. Однако у женщин с однократным гестационным диабетом наблюдается более быстрое ухудшение чувствительности к инсулину и компенсация бета-клеток по сравнению с женщинами без гестационного диабета в анамнезе. Таким образом, у этих женщин в 7 раз повышен риск развития СД2 в будущем. Кроме того, женщины с ГСД в анамнезе имеют в 10 раз повышенный риск развития ГСД при будущих беременностях.

ГСД и СД2 Распространенность СД2 в Нидерландах составляет 600 000-800 000 человек. и каждый год диагностируется около 70 000 новых пациентов. У больных СД2 в 2-4 раза повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эти осложнения серьезно снижают качество жизни и продолжительность жизни больных СД2. Бремя этого заболевания затрагивает не только этих пациентов, но и наше общество. Затраты на здравоохранение в связи с диабетом в 2005 году в Нидерландах составили 814 миллионов евро, а косвенные затраты из-за отсутствия работы неизвестны, но считаются значительными.

T2D в основном характеризуется нарушением секреции инсулина и периферической резистентностью к инсулину. Он развивается хронически в течение многих лет или десятилетий, прежде чем становится очевидным. В начале прогрессирования заболевания бета-клетки поджелудочной железы реагируют на первоначальную резистентность к инсулину, увеличивая секрецию инсулина для поддержания почти нормального уровня глюкозы. Со временем масса бета-клеток постепенно уменьшается, что приводит к снижению секреции инсулина, вызывая гипергликемию. Отказ бета-клеток зависит от нескольких факторов, таких как генетическая предрасположенность, плохой контроль питания, глюкозо- и липотоксичность, стеатоз печени и сама терапия.

В процессе развития болезни происходят многие вторичные изменения в обмене веществ, гормональной сигнализации и составе тела, которые трудно отличить от тех, которые первоначально запустили патофизиологический процесс. Таким образом, ранний патогенез СД2 до конца не изучен. Факторы риска развития СД2 пересекаются с факторами риска ГСД. Эти общие факторы риска предполагают перекрывающуюся причину заболевания.

У пациентов с ГСД гомеостаз глюкозы не может поддерживаться в условиях повышенной метаболической потребности. Этот факт, наряду с повышенным риском развития СД2 в будущем, свидетельствует об специфической предрасположенности к дисфункции бета-клеток у этих пациентов.

Масса бета-клеток при СД2 Помимо хорошо известной роли периферической инсулинорезистентности в раннем патогенезе СД2, также имеются данные, свидетельствующие о важности массы бета-клеток. Исследования, проведенные на материале вскрытия пациентов с СД2 в различных популяциях, показывают значительно сниженную массу бета-клеток. Это снижение можно объяснить ускоренной гибелью бета-клеток у этих пациентов. Однако генетическая разница в массе бета-клеток также может играть роль. Были показаны большие различия во фракционной площади бета-клеток между людьми в пре- и постнатальном периоде роста. Кроме того, недавнее исследование Brom et al. предполагает, что существует большая разница в массе бета-клеток между людьми. В этом исследовании массу бета-клеток измеряли неинвазивно у здоровых субъектов, а также у пациентов с диабетом 1 типа с помощью ОФЭКТ/КТ с 111In-экзендином-4. В то время как масса бета-клеток у этих пациентов с диабетом оказалась значительно ниже, чем у здоровых людей, в обеих группах был обнаружен широкий диапазон массы бета-клеток. Эти результаты согласуются с более ранним исследованием, в котором были обнаружены широкие диапазоны массы бета-клеток в поджелудочной железе, полученной при вскрытии пациентов с диабетом и без диабета.

Таким образом, первоначальный дефицит массы бета-клеток может играть ключевую роль в развитии СД2. Пациенты с ГСД в анамнезе имеют значительно повышенный риск развития СД2. Хотя увеличение массы бета-клеток было обнаружено у здоровых женщин во время беременности, пока неизвестно, есть ли у пациентов с ГСД дефицит массы бета-клеток. Хотя мало что известно о массе бета-клеток у женщин с ГСД в анамнезе, хорошо известно, что у этих женщин имеется хронический дефект функции бета-клеток, который постепенно ухудшается в течение нескольких лет после беременности и опосредует их высокий риск прогрессирования до СД2. Это ухудшение функции бета-клеток начинается уже в первый год после родов, частично обусловлено резистентностью печени к инсулину, имеет место при исходной нормальной толерантности к глюкозе и предшествует развитию аномальной толерантности к глюкозе. Соответственно, женщины с недавним анамнезом ГСД представляют собой группу пациентов, у которых наблюдается дисфункция бета-клеток без потенциального мешающего эффекта гипергликемии (и, как следствие, глюкозотоксичности).

Таким образом, оценка массы бета-клеток у женщин с ГСД в анамнезе может быть очень полезной для нашего понимания роли массы бета-клеток в развитии СД2. Было бы очень интересно выяснить, имеют ли популяция женщин с гестационным диабетом в анамнезе, которые имеют значительно повышенный риск развития СД2, более низкую среднюю массу бета-клеток по сравнению с популяцией женщин без гестационного диабета в анамнезе.

Кроме того, для разработки новых вариантов лечения СД2 было бы полезно получить дополнительные знания о роли потери бета-клеток в развитии СД2. В то время как современные и новые противодиабетические препараты в основном нацелены на секрецию и действие инсулина или поглощение глюкозы, данные экспериментов на животных свидетельствуют о возможности регулирования массы бета-клеток.

Визуализация бета-клеток in vivo Надежная, чувствительная и специфичная визуализация живых бета-клеток поджелудочной железы in vivo важна для расширения понимания роли массы бета-клеток в возникновении и развитии СД2. Это может принести пользу дальнейшим исследованиям причин отказа бета-клеток при СД2 и терапевтических возможностей для замедления прогрессирующей потери бета-клеток. Из-за многофакторной природы заболевания СД2 трудно определить исследуемую популяцию для оценки массы бета-клеток. Пациенты с ГСД в анамнезе были бы очень привлекательной популяцией для изучения в этом контексте в качестве когорты риска развития СД2. Эти пациенты имеют явную предрасположенность к развитию СД2, о чем свидетельствует повышенный риск развития этого заболевания, более быстрое ухудшение чувствительности к инсулину и компенсация бета-клеток.

Визуализация рецептора GLP-1 с помощью ПЭТ. Для специфической неинвазивной визуализации бета-клеток исследователи разработали аналог GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) на основе радиомеченого эксендина с высокой специфичностью для бета-клеток, который после радиоактивной метки может не инвазивно обнаруживаются в организме человека. ГПП-1 представляет собой инкретиновый гормон, который специфически связывается с бета-клетками и отвечает за постпрандиальную секрецию инсулина. Показана его специфичность в отношении бета-клеток и установлена ​​линейная корреляция массы бета-клеток и сигнала, полученного с помощью этого индикатора, у крыс.

Было показано, что визуализация GLP-1R подходит для визуализации нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, продуцирующих инсулин (IPPNET). Кроме того, возможность визуализации трансплантированных бета-клеток с помощью визуализации GLP-1R была показана путем визуализации аутологичных островков, трансплантированных в мышцу.