Bètacellen visualiseren bij patiënten met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes

Zwangerschapsdiabetes Insuline wordt geproduceerd door bètacellen van de pancreas en is nodig voor een optimale glucosehomeostase. Bij gezonde personen verandert de massa en functie van bètacellen om zich aan te passen aan variaties in de insulinebehoefte in het lichaam. Adaptieve bètacelhyperplasie, hypertrofie en hyperfunctie komen bijvoorbeeld voor in situaties van verhoogde metabolische vraag, zoals zwangerschap.

Bij knaagdieren wordt aan het einde van de dracht een 2- tot 3-voudige toename van de bètacelmassa waargenomen. Tegen de tijd van levering keren zowel de bètacelfunctie als de bètacelmassa terug naar normale niveaus. Hoewel in mindere mate dan bij knaagdieren, zijn er ook bij mensen onderzoeken geweest die erop wijzen dat de bètacelmassa tijdens de zwangerschap kan toenemen en in het postpartumstadium weer normaal kan worden.

Wanneer er tijdens de zwangerschap onvoldoende compensatie is vanwege een storing in de uitbreiding of functie van bètacellen, treedt zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM) op.

GDM compliceert 2-5% van de zwangerschappen bij blanke vrouwen en wordt gekenmerkt door glucose-intolerantie bij het begin of de eerste diagnose tijdens de zwangerschap. GDM kan ernstige gevolgen hebben voor zowel het kind als de moeder. Risico's voor het kind zijn foetale macrosomie en gezondheidsgevolgen op de lange termijn, zoals obesitas, hypertensie, dyslipidemie, glucose-intolerantie en diabetes type 2 (T2D). Maternale risico's omvatten een verhoogde kans op een keizersnede die gepaard gaat met een verhoogd risico op maternale morbiditeit.

Bij vrouwen met GDM wordt de glucosehomeostase kort na de bevalling weer op een normaal niveau gebracht. Echter, vrouwen met een enkele zwangerschap met zwangerschapsdiabetes vertonen een snellere verslechtering van de insulinegevoeligheid en bètacelcompensatie in vergelijking met vrouwen zonder een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes. Deze vrouwen hebben daarom een ​​7-voudig verhoogd risico om in de toekomst T2D te ontwikkelen. Bovendien hebben vrouwen met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes een 10-voudig verhoogd risico om zwangerschapsdiabetes te ontwikkelen bij toekomstige zwangerschappen.

GDM en T2D De prevalentie van T2D in Nederland is 600.000-800.000 en elk jaar worden ~70.000 nieuwe patiënten gediagnosticeerd. Patiënten met T2D hebben een 2-4 keer verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Deze complicaties verminderen de kwaliteit van leven en de levensverwachting van T2D-patiënten ernstig. De last van deze ziekte treft niet alleen deze patiënten, maar ook onze samenleving. De zorgkosten met betrekking tot diabetes bedroegen in 2005 in Nederland 814 miljoen euro en de indirecte kosten door werkverzuim zijn niet bekend maar worden substantieel geacht.

T2D wordt voornamelijk gekenmerkt door gebrekkige insulinesecretie en perifere insulineresistentie. Het ontwikkelt zich chronisch over jaren tot decennia voordat het duidelijk wordt. In het begin van de ziekteprogressie reageren bètacellen van de alvleesklier op de initiële insulineresistentie door de insulinesecretie te verhogen om een ​​bijna normaal glucosegehalte te behouden. Na verloop van tijd neemt de bètacelmassa geleidelijk af, wat leidt tot een afname van de insulinesecretie, wat hyperglykemie veroorzaakt. Bètacelfalen is afhankelijk van verschillende factoren, zoals genetische aanleg, slechte dieetcontrole, glucotoxiciteit en lipotoxiciteit, leversteatose en de therapie zelf.

Tijdens het ontwikkelingsproces van de ziekte treden veel secundaire veranderingen op in het metabolisme, de hormonale signalering en de lichaamssamenstelling, die moeilijk te onderscheiden zijn van de veranderingen die aanvankelijk het pathofysiologische proces op gang brachten. Daarom wordt de vroege pathogenese van T2D nog steeds niet volledig begrepen. Risicofactoren voor het ontstaan ​​van T2D overlappen met de risicofactoren voor GDM. Deze gemeenschappelijke risicofactoren suggereren een overlappende oorzaak van de ziekte.

Bij patiënten met GDM kan glucosehomeostase niet worden gehandhaafd onder omstandigheden van verhoogde metabolische vraag. Dit feit, samen met het verhoogde risico op het ontwikkelen van T2D in de toekomst, suggereert een specifieke aanleg voor bètaceldisfunctie bij deze patiënten.

Bètacelmassa bij T2D Naast de welbekende rol van perifere insulineresistentie in de vroege pathogenese van T2D, is er ook bewijs dat wijst op het belang van bètacelmassa. Studies uitgevoerd op autopsiemateriaal van T2D-patiënten in verschillende populaties laten een significant verminderde bètacelmassa zien. Deze vermindering zou kunnen worden verklaard door versnelde bètaceldood bij deze patiënten. Een genetisch verschil in bètacelmassa zou echter ook een rol kunnen spelen. Er zijn grote variaties in fractioneel bètacelgebied aangetoond tussen individuen in de pre- en postnatale groeiperiode. Verder blijkt uit een recente studie van Brom et al. suggereert dat er een grote variatie is in bètacelmassa tussen individuen. In deze studie werd de bètacelmassa niet-invasief gemeten bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met diabetes type 1 door middel van 111In-exendin-4 SPECT/CT. Hoewel de bètacelmassa bij deze diabetespatiënten significant lager bleek te zijn dan bij gezonde proefpersonen, werd in beide groepen een brede spreiding in bètacelmassa gevonden. Deze resultaten zijn in overeenstemming met een eerdere studie waarin brede spreidingen in bètacelmassa werden gevonden in pancreas verkregen bij autopsie van diabetische en niet-diabetische proefpersonen.

Een aanvankelijk tekort aan bètacelmassa zou dus een sleutelrol kunnen spelen bij de ontwikkeling van T2D. Patiënten met een voorgeschiedenis van GDM hebben een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van T2D. Hoewel bij gezonde vrouwen tijdens de zwangerschap een toename van de bètacelmassa is gevonden, is het nog niet bekend of patiënten met zwangerschapsdiabetes een tekort aan bètacelmassa hebben. Hoewel er weinig bekend is over bètacelmassa bij vrouwen met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes, wordt algemeen erkend dat deze vrouwen een chronisch defect in de bètacelfunctie hebben dat in de jaren na de zwangerschap progressief verergert en hun hoge risico op progressie naar T2D bemiddelt. Deze verslechtering van de bètacelfunctie begint al in het eerste jaar na de bevalling, wordt gedeeltelijk veroorzaakt door insulineresistentie in de lever, vindt plaats in de aanwezigheid van aanvankelijk normale glucosetolerantie en gaat vooraf aan de ontwikkeling van abnormale glucosetolerantie. Dienovereenkomstig vertegenwoordigen vrouwen met een recente voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes een patiëntenpopulatie waarin sprake is van bètaceldisfunctie zonder het mogelijke verwarrende effect van hyperglykemie (en resulterende glucotoxiciteit).

Evaluatie van bètacelmassa bij vrouwen met een voorgeschiedenis van GDM zou dus zeer nuttig kunnen zijn voor ons begrip van de rol van bètacelmassa bij de ontwikkeling van T2D. Het zou van groot belang zijn om te onderzoeken of de populatie van vrouwen met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes, die een significant verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van T2D, een lagere gemiddelde bètacelmassa heeft in vergelijking met de populatie van vrouwen zonder een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes.

Ook voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingsopties voor T2D zou meer kennis over de rol van bètacelverlies bij de ontwikkeling van T2D nuttig zijn. Hoewel de huidige en nieuwe antidiabetica voornamelijk gericht zijn op de secretie en werking van insuline of op de opname van glucose, suggereert bewijs uit dierexperimenten dat het haalbaar is om de bètacelmassa te reguleren.

Beeldvorming van bètacellen in vivo Betrouwbare, gevoelige en specifieke visualisatie van levende pancreas bètacellen in vivo is belangrijk om het begrip van de rol van bètacelmassa bij het ontstaan ​​en de ontwikkeling van T2D te verbreden. Dit kan gunstig zijn voor verder onderzoek naar de oorzaken van bètacelfalen bij T2D en therapeutische opties om progressief verlies van bètacellen te vertragen. Vanwege de multifactoriële aard van T2D-ziekte is het moeilijk om een ​​onderzoekspopulatie te definiëren voor de beoordeling van de bètacelmassa. Patiënten met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes zouden een zeer aantrekkelijke populatie zijn om in deze context te bestuderen als risicocohort voor T2D. Deze patiënten hebben een duidelijke aanleg voor het ontwikkelen van T2D, wat blijkt uit hun verhoogde risico op het ontwikkelen van deze ziekte en de snellere verslechtering van insulinegevoeligheid en bètacelcompensatie.

GLP-1-receptorbeeldvorming door PET Voor specifieke niet-invasieve beeldvorming van bètacellen hebben onderzoekers een zeer bètacelspecifieke, radioactief gemerkte, op exendine gebaseerde GLP-1-analoog (glucagonachtig peptide-1) ontwikkeld die, na radioactief merken, niet kan worden invasief worden gedetecteerd in het menselijk lichaam. GLP-1 is een incretinehormoon dat zich specifiek bindt aan bètacellen en verantwoordelijk is voor postprandiale insulinesecretie. De specificiteit ervan voor bètacellen is aangetoond en een lineaire correlatie van de bètacelmassa en het met deze tracer verkregen signaal is vastgesteld bij ratten.

Er is aangetoond dat GLP-1R-beeldvorming geschikt is voor beeldvorming van insulineproducerende neuro-endocriene pancreastumoren (IPPNET). Bovendien is de haalbaarheid van visualisatie van getransplanteerde bètacellen met GLP-1R-beeldvorming aangetoond door beeldvorming van autologe eilandjes die in spieren zijn getransplanteerd.