Beetasolujen visualisointi potilailla, joilla on aiemmin ollut raskausdiabetes

Raskausdiabetes Insuliinia tuottavat haiman beetasolut ja sitä tarvitaan optimaaliseen glukoosin homeostaasiin. Terveillä yksilöillä beetasolujen massa ja toiminta muuttuvat mukautumaan kehon insuliinintarpeen vaihteluihin. Esimerkiksi adaptiivista beetasolujen liikakasvua, liikakasvua ja liikatoimintaa esiintyy tilanteissa, joissa metabolinen tarve on lisääntynyt, kuten raskaus.

Jyrsijöillä beetasolumassan havaitaan lisääntyvän 2-3-kertaiseksi tiineyden lopussa. Toimitukseen mennessä beetasolujen toiminta ja beetasolumassa palautuvat normaalille tasolle. Vaikka vähemmässä määrin kuin jyrsijöillä, myös ihmisillä on tehty tutkimuksia, jotka osoittavat, että beetasolumassa voi lisääntyä raskauden aikana ja palata normaaliksi synnytyksen jälkeisessä vaiheessa.

Kun raskauden aikana ei ole riittävää korvausta beetasolujen laajentumisen tai toiminnan epäonnistumisen vuoksi, syntyy raskausdiabetes mellitus (GDM).

GDM vaikeuttaa 2–5 % valkoihoisten naisten raskauksista, ja sille on ominaista glukoosi-intoleranssi, joka alkaa tai todetaan ensimmäisen kerran raskauden aikana. GDM:llä voi olla vakavia seurauksia sekä lapselle että äidille. Lapselle aiheutuvia riskejä ovat sikiön makrosomia sekä pitkäaikaiset terveysvaikutukset, kuten liikalihavuus, verenpainetauti, dyslipidemia, glukoosi-intoleranssi ja tyypin 2 diabetes (T2D). Äidin riskeihin kuuluu lisääntynyt keisarileikkauksen todennäköisyys, johon liittyy lisääntynyt äidin sairastumisriski.

GDM:ää sairastavilla naisilla glukoosin homeostaasi palautuu normaalille tasolle pian synnytyksen jälkeen. Naisilla, joilla on yksi raskausdiabetes raskaus, insuliiniherkkyys ja beetasolujen kompensaatio heikkenevät kuitenkin nopeammin kuin naiset, joilla ei ole aiemmin ollut raskausdiabetes. Näillä naisilla on siksi 7-kertainen riski saada T2D tulevaisuudessa. Lisäksi naisilla, joilla on ollut GDM, on 10-kertainen riski saada GDM tulevissa raskauksissa.

GDM ja T2D T2D:n esiintyvyys Alankomaissa on 600 000-800 000 ja vuosittain noin 70 000 uutta potilasta diagnosoidaan. T2D-potilailla on 2-4 kertaa suurempi riski sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin. Nämä komplikaatiot heikentävät vakavasti T2D-potilaiden elämänlaatua ja elinajanodotetta. Tämän taudin taakka ei koske vain näitä potilaita, vaan myös yhteiskuntaamme. Diabetekseen liittyvät terveydenhuollon kustannukset olivat Hollannissa 814 miljoonaa euroa vuonna 2005, ja välilliset työttömyyskustannukset eivät ole tiedossa, mutta niiden uskotaan olevan huomattavia.

T2D:lle on pääasiassa ominaista puutteellinen insuliinin eritys ja perifeerinen insuliiniresistenssi. Se kehittyy kroonisesti vuosien tai vuosikymmenien aikana ennen kuin se tulee ilmeiseksi. Taudin etenemisen alkuvaiheessa haiman beetasolut reagoivat alkuperäiseen insuliiniresistenssiin lisäämällä insuliinin eritystä lähes normaalin glukoositason säilyttämiseksi. Ajan myötä beetasolumassa pienenee vähitellen, mikä johtaa insuliinin erityksen vähenemiseen ja aiheuttaa hyperglykemiaa. Beetasolujen vajaatoiminta riippuu useista tekijöistä, kuten geneettisestä taipumuksesta, huonosta ruokavalion hallinnasta, glukotoksisuudesta ja lipotoksisuudesta, maksan steatoosista ja itse hoidosta.

Sairauden kehittymisprosessissa tapahtuu monia toissijaisia ​​muutoksia aineenvaihdunnassa, hormonaalisessa signaalissa ja kehon koostumuksessa, joita on vaikea erottaa niistä, jotka alun perin aloittivat patofysiologisen prosessin. Siksi T2D:n varhaista patogeneesiä ei vieläkään täysin ymmärretä. T2D:n kehittymisen riskitekijät ovat päällekkäisiä GDM:n riskitekijöiden kanssa. Nämä yleiset riskitekijät viittaavat taudin päällekkäisyyteen.

GDM-potilailla glukoosin homeostaasia ei voida ylläpitää lisääntyneen metabolisen tarpeen olosuhteissa. Tämä tosiasia yhdessä lisääntyneen riskin kehittyä T2D:n kanssa tulevaisuudessa viittaa erityiseen taipumukseen beetasolujen toimintahäiriöihin näillä potilailla.

Beetasolumassa T2D:ssä Perifeerisen insuliiniresistenssin tunnetun roolin lisäksi T2D:n varhaisessa patogeneesissä on myös näyttöä beetasolumassan merkityksestä. T2D-potilaiden ruumiinavausmateriaalilla eri populaatioissa tehdyt tutkimukset osoittavat merkittävästi vähentyneen beetasolumassan. Tämä väheneminen voidaan selittää näiden potilaiden kiihtyneellä beetasolukuolemalla. Geneettisellä erolla beetasolumassassa voi kuitenkin myös olla merkitystä. Suuria eroja fraktioiden beetasolujen alueella on osoitettu yksilöiden välillä pre- ja postnataalisella kasvukaudella. Lisäksi Bromin et al. viittaa siihen, että beetasolumassassa on suuria eroja yksilöiden välillä. Tässä tutkimuksessa beetasolumassa mitattiin ei-invasiivisesti terveillä henkilöillä sekä tyypin 1 diabeetikoilla 111In-eksendiini-4 SPECT/CT:llä. Vaikka näiden diabeetikoiden beetasolumassan havaittiin olevan merkittävästi pienempi kuin terveillä koehenkilöillä, molemmissa ryhmissä havaittiin laaja valikoima beetasolumassaa. Nämä tulokset ovat linjassa aikaisemman tutkimuksen kanssa, jossa haiman beetasolumassasta löydettiin laajat vaihteluvälit, jotka saatiin diabeettisten ja ei-diabeettisten henkilöiden ruumiinavauksessa.

Alkuperäisellä beetasolumassan puutteella voi siten olla keskeinen rooli T2D:n kehittymisessä. Potilailla, joilla on aiemmin ollut GDM, on merkittävästi lisääntynyt riski saada T2D. Vaikka beetasolumassan on havaittu lisääntyneen terveillä naisilla raskauden aikana, ei vielä tiedetä, onko GDM-potilailla alijäämä beetasolumassa. Vaikka tiedetään vähän beetasolumassasta naisilla, joilla on aiemmin ollut GDM, on hyvin tiedossa, että näillä naisilla on krooninen beetasolujen toimintahäiriö, joka pahenee asteittain raskauden jälkeisinä vuosina ja välittää heidän suuren riskinsä etenemisestä T2D:hen. Tämä beetasolujen toiminnan heikkeneminen alkaa jo ensimmäisenä vuonna synnytyksen jälkeen, johtuu osittain maksan insuliiniresistenssistä, tapahtuu normaalin glukoositoleranssin ollessa alkuvaiheessa ja edeltää epänormaalin glukoositoleranssin kehittymistä. Sen mukaisesti naiset, joilla on äskettäin sairastanut GDM:ää, edustavat potilaspopulaatiota, jossa on beetasolujen toimintahäiriö ilman hyperglykemian (ja siitä johtuvan glukotoksisuuden) mahdollista hämmentävää vaikutusta.

Beetasolumassan arviointi naisilla, joilla on aiemmin ollut GDM, voisi siten olla erittäin hyödyllistä ymmärtääksemme beetasolumassan roolia T2D:n kehityksessä. Olisi erittäin mielenkiintoista tutkia, onko naisilla, joilla on aiemmin ollut raskausdiabetes ja joilla on merkittävästi lisääntynyt riski sairastua T2D:hen, pienempi keskimääräinen beetasolumassa verrattuna naisten populaatioon, jolla ei ole ollut raskausdiabetesta.

Myös T2D:n uusien hoitovaihtoehtojen kehittämisessä lisätietoa beetasolujen häviämisen roolista T2D:n kehittymisessä olisi hyödyllistä. Vaikka nykyiset ja uudet diabeteslääkkeet kohdistuvat pääasiassa insuliinin eritykseen ja vaikutukseen tai glukoosin ottoon, eläinkokeista saatu näyttö viittaa beetasolumassan säätelyn mahdollisuuteen.

Beetasolujen kuvantaminen in vivo Elävien haiman beetasolujen luotettava, herkkä ja spesifinen visualisointi in vivo on tärkeää, jotta voidaan laajentaa ymmärrystä beetasolumassan roolista T2D:n alkamisessa ja kehittymisessä. Tämä voisi hyödyttää lisätutkimusta beetasolujen vajaatoiminnan syistä T2D:ssä ja terapeuttisia vaihtoehtoja beetasolujen progressiivisen häviämisen viivyttämiseksi. T2D-sairauden monitekijäisen luonteen vuoksi tutkimuspopulaation määrittäminen beetasolumassan arvioimiseksi on vaikeaa. Potilaat, joilla on aiemmin ollut GDM, olisivat erittäin houkutteleva populaatio tutkittavaksi tässä yhteydessä T2D-riskikohorttina. Näillä potilailla on selvä taipumus T2D:n kehittymiseen, mikä on osoituksena heidän lisääntyneestä riskistään sairastua tähän sairauteen sekä insuliiniherkkyyden ja beetasolujen kompensaation nopeampi heikkeneminen.

GLP-1-reseptorikuvaus PET:llä Spesifistä ei-invasiivista beetasolujen kuvantamista varten tutkijat ovat kehittäneet erittäin beetasoluspesifisen radioleimatun eksendiinipohjaisen GLP-1-analogin (glukagonin kaltainen peptidi-1), joka radioleimauksen jälkeen ei voi havaita invasiivisesti ihmiskehossa. GLP-1 on inkretiinihormoni, joka sitoutuu spesifisesti beetasoluihin ja on vastuussa aterian jälkeisestä insuliinin erittymisestä. Sen spesifisyys beetasoluille on osoitettu ja beetasolumassan ja tällä merkkiaineella saadun signaalin lineaarinen korrelaatio on osoitettu rotilla.

GLP-1R-kuvauksen on osoitettu soveltuvan insuliinia tuottavien haiman neuroendokriinisten kasvainten (IPPNET) kuvantamiseen. Lisäksi siirrettyjen beetasolujen visualisoinnin toteutettavuus GLP-1R-kuvauksella on osoitettu kuvaamalla lihakseen siirrettyjä autologisia saarekkeita.