Visualisera betaceller hos patienter med en historia av graviditetsdiabetes

Graviditetsdiabetes Insulin produceras av pankreatiska betaceller och behövs för optimal glukoshomeostas. Hos friska individer förändras betacellernas massa och funktion för att anpassa sig till variationer i insulinbehovet i kroppen. Adaptiv betacellshyperplasi, hypertrofi och hyperfunktion förekommer till exempel i situationer med ökad metabolisk efterfrågan, som graviditet.

Hos gnagare observeras en 2-3-faldig ökning av betacellmassan i slutet av dräktigheten. Vid tidpunkten för förlossningen återgår både betacellernas funktion och betacellmassan till normala nivåer. Även om det är i mindre utsträckning än hos gnagare, har det även på människor gjorts studier som tyder på att betacellsmassan kan öka under graviditeten och återgå till det normala i postpartum-stadiet.

När det inte finns tillräcklig kompensation under graviditeten på grund av misslyckande i betacellexpansion eller funktion, uppstår graviditetsdiabetes mellitus (GDM).

GDM komplicerar 2-5 % av graviditeterna hos kaukasiska kvinnor och kännetecknas av glukosintolerans med början eller första diagnosen under graviditeten. GDM kan få allvarliga konsekvenser för både barnet och mamman. Riskerna för barnet inkluderar fostermakrosomi samt långsiktiga hälsokonsekvenser som fetma, högt blodtryck, dyslipidemi, glukosintolerans och typ 2-diabetes (T2D). Maternal risker inkluderar en ökad sannolikhet för kejsarsnitt åtföljd av en ökad risk för maternell sjuklighet.

Hos kvinnor med GDM återgår glukoshomeostasen till normala nivåer kort efter förlossningen. Kvinnor med en enda graviditetsdiabetes graviditet uppvisar dock snabbare försämring av insulinkänslighet och betacellskompensation jämfört med kvinnor utan en historia av graviditetsdiabetes. Dessa kvinnor har därför en 7-faldigt ökad risk att utveckla T2D i framtiden. Vidare har kvinnor med en historia av GDM en tiofaldigt ökad risk att utveckla GDM i framtida graviditeter.

GDM och T2D Prevalensen av T2D i Nederländerna är 600 000-800 000 och varje år diagnostiseras ~70 000 nya patienter. Patienter med T2D har 2-4 gånger ökad risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom. Dessa komplikationer minskar allvarligt livskvaliteten och förväntad livslängd för T2D-patienter. Bördan av denna sjukdom påverkar inte bara dessa patienter utan även vårt samhälle. Sjukvårdskostnaderna med avseende på diabetes uppgick till 814 miljoner euro 2005 i Nederländerna och indirekta kostnader på grund av frånvaro av arbete är okända men anses vara betydande.

T2D kännetecknas främst av defekt insulinsekretion och perifer insulinresistens. Det utvecklas kroniskt över år till decennier innan det blir uppenbart. Tidigt i sjukdomsprogressionen svarar betaceller i bukspottkörteln på initial insulinresistens genom att öka insulinutsöndringen för att bevara en nästan normal glukosnivå. Med tiden minskar betacellmassan gradvis, vilket leder till en minskning av insulinutsöndringen som orsakar hyperglykemi. Betacellsvikt är beroende av flera faktorer som genetisk predisposition, dålig dietkontroll, glukotoxicitet och lipotoxicitet, leversteatos och själva terapin.

I processen för utveckling av sjukdom sker många sekundära förändringar i metabolism, hormonell signalering och kroppssammansättning som är svåra att skilja från de som initialt startade den patofysiologiska processen. Därför är den tidiga patogenesen av T2D fortfarande inte helt klarlagd. Riskfaktorer för utvecklingen av T2D överlappar riskfaktorerna för GDM. Dessa vanliga riskfaktorer tyder på en överlappande orsak till sjukdomen.

Hos patienter med GDM kan inte glukoshomeostas upprätthållas under förhållanden med ökad metabolisk efterfrågan. Detta faktum, tillsammans med den ökade risken att utveckla T2D i framtiden, tyder på en specifik predisposition för betacellsdysfunktion hos dessa patienter.

Betacellmassa i T2D Förutom den välkända rollen av perifer insulinresistens i den tidiga patogenesen av T2D, finns det också bevis som tyder på vikten av betacellmassa. Studier gjorda på obduktionsmaterial av T2D-patienter i olika populationer visar en signifikant reducerad betacellmassa. Denna minskning kan förklaras av accelererad betacellsdöd hos dessa patienter. En genetisk skillnad i betacellsmassa kan dock också spela en roll. Stora variationer i fraktionerad betacellsyta har visats mellan individer i pre- och postnatal tillväxtperiod. Dessutom har en nyligen genomförd studie av Brom et al. tyder på att det finns en stor variation i betacellsmassa mellan individer. I denna studie mättes betacellmassa non-invasivt hos friska försökspersoner såväl som patienter med typ 1-diabetes med 111In-exendin-4 SPECT/CT. Medan betacellmassan hos dessa diabetespatienter visade sig vara betydligt lägre än hos friska försökspersoner, fann man ett brett spektrum av betacellmassa i båda grupperna. Dessa resultat är i linje med en tidigare studie där stora intervall i betacellsmassa hittades i bukspottkörteln som erhölls vid obduktion av diabetiker och icke-diabetiker.

Ett initialt underskott i betacellmassa kan således spela en nyckelroll i utvecklingen av T2D. Patienter med en historia av GDM har en signifikant ökad risk att utveckla T2D. Även om en ökning av betacellmassan har hittats hos friska kvinnor under graviditeten, är det ännu inte känt om patienter med GDM har ett underskott i betacellsmassa. Även om lite är känt om betacellsmassa hos kvinnor med en historia av GDM, är det välkänt att dessa kvinnor har en kronisk defekt i betacellsfunktion som successivt förvärras under åren efter graviditeten och förmedlar deras höga risk för progression till T2D. Denna försämring av betacellsfunktionen börjar så tidigt som det första året efter förlossningen, drivs delvis av leverinsulinresistens, sker i närvaro av initial normal glukostolerans och föregår utvecklingen av onormal glukostolerans. Följaktligen representerar kvinnor med en nyligen gjord historia av GDM en patientpopulation där det finns betacellsdysfunktion utan den potentiella förvirrande effekten av hyperglykemi (och resulterande glukotoxicitet).

Utvärdering av betacellsmassa hos kvinnor med en historia av GDM kan således vara mycket fördelaktigt för vår förståelse av betacellmassans roll i utvecklingen av T2D. Det skulle vara av stort intresse att undersöka om befolkningen av kvinnor med en historia av graviditetsdiabetes, som har en signifikant ökad risk att utveckla T2D, har en lägre genomsnittlig betacellmassa jämfört med populationen av kvinnor utan en historia av graviditetsdiabetes.

Även för utvecklingen av nya behandlingsalternativ för T2D skulle mer kunskap om betacellförlustens roll i utvecklingen av T2D vara fördelaktigt. Medan nuvarande och nya antidiabetiska läkemedel främst är inriktade på insulinutsöndring och verkan eller glukosupptag, tyder bevis från djurförsök på möjligheten att reglera betacellmassan.

Avbildning av betaceller in vivo Pålitlig, känslig och specifik visualisering av levande pankreasbetaceller in vivo är viktig för att bredda förståelsen av betacellmassans roll i uppkomsten och utvecklingen av T2D. Detta kan gynna ytterligare forskning i orsakerna till betacellsvikt i T2D och terapeutiska alternativ för att fördröja progressiv förlust av betaceller. På grund av T2D-sjukdomens multifaktoriella natur är det svårt att definiera en studiepopulation för bedömning av betacellmassa. Patienter med en historia av GDM skulle vara en mycket attraktiv population att studera i detta sammanhang som en riskkohort för T2D. Dessa patienter har en tydlig predisposition för utveckling av T2D, vilket framgår av deras ökade risk att utveckla denna sjukdom och den snabbare försämringen av insulinkänslighet och betacellskompensation.

GLP-1-receptoravbildning med PET För specifik icke-invasiv avbildning av betaceller har forskare utvecklat en mycket betacellspecifik radiomärkt exendinbaserad GLP-1 (glukagonliknande peptid-1)-analog som efter radiomärkning kan icke- invasivt upptäckas i människokroppen. GLP-1 är ett inkretinhormon som specifikt binder till betaceller och ansvarar för postprandial insulinutsöndring. Dess specificitet för betaceller har visats och en linjär korrelation mellan betacellmassan och signalen som erhålls med detta spårämne har fastställts hos råttor.

GLP-1R-avbildning har visat sig vara lämplig för avbildning av insulinproducerande pankreatiska neuroendokrina tumörer (IPPNET). Dessutom har genomförbarheten av visualisering av transplanterade betaceller med GLP-1R-avbildning visats genom avbildning av autologa öar transplanterade i muskel.