Vizualizace beta buněk u pacientek s gestačním diabetem v anamnéze

Gestační diabetes Inzulin je produkován pankreatickými beta buňkami a je potřebný pro optimální homeostázu glukózy. U zdravých jedinců se hmotnost a funkce beta buněk mění, aby se přizpůsobily změnám v poptávce po inzulínu v těle. Například adaptivní hyperplazie beta buněk, hypertrofie a hyperfunkce se vyskytují v situacích zvýšené metabolické potřeby, jako je těhotenství.

U hlodavců je na konci březosti pozorováno 2-3násobné zvýšení hmoty beta buněk. V době porodu se funkce beta buněk i hmota beta buněk vrátí na normální úroveň. I když v menší míře než u hlodavců, také u lidí byly provedeny studie naznačující, že množství beta-buněk se může zvýšit během těhotenství a vrátit se k normálu v poporodním stádiu.

Pokud během těhotenství nedojde k dostatečné kompenzaci kvůli selhání expanze nebo funkce beta buněk, dochází ke gestačnímu diabetes mellitus (GDM).

GDM komplikuje 2–5 % těhotenství u kavkazských žen a je charakterizována glukózovou intolerancí s počátkem nebo první diagnózou během těhotenství. GDM může mít vážné následky jak pro dítě, tak pro matku. Mezi rizika pro dítě patří makrosomie plodu a také dlouhodobé zdravotní následky, jako je obezita, hypertenze, dyslipidémie, intolerance glukózy a diabetes 2. typu (T2D). Mezi mateřská rizika patří zvýšená pravděpodobnost porodu císařským řezem doprovázená zvýšeným rizikem mateřské morbidity.

U žen s GDM se glukózová homeostáza vrátí na normální hodnoty krátce po porodu. Ženy s jedním těhotenstvím s gestačním diabetem však vykazují rychlejší zhoršení inzulinové senzitivity a kompenzace beta buněk ve srovnání s ženami bez anamnézy gestačního diabetu. Tyto ženy mají tedy 7krát zvýšené riziko rozvoje T2D v budoucnu. Navíc ženy s GDM v anamnéze mají 10krát zvýšené riziko rozvoje GDM v budoucích těhotenstvích.

GDM a T2D Prevalence T2D v Nizozemsku je 600 000–800 000 a každý rok je diagnostikováno ~70 000 nových pacientů. Pacienti s T2D mají 2-4krát zvýšené riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění. Tyto komplikace vážně snižují kvalitu života a očekávanou délku života pacientů s T2D. Zátěž tohoto onemocnění se netýká jen těchto pacientů, ale i naší společnosti. Náklady na zdravotní péči s ohledem na diabetes dosáhly v roce 2005 v Nizozemsku 814 milionů EUR a nepřímé náklady z důvodu absence práce nejsou známy, ale považují se za značné.

T2D je charakterizována především defektní sekrecí inzulínu a periferní inzulínovou rezistencí. Vyvíjí se chronicky léta až desetiletí, než se projeví. V časné progresi onemocnění reagují pankreatické beta buňky na počáteční inzulínovou rezistenci zvýšením sekrece inzulínu, aby se zachovala téměř normální hladina glukózy. V průběhu času se hmota beta buněk postupně snižuje, což vede k poklesu sekrece inzulínu, což způsobuje hyperglykémii. Selhání beta buněk závisí na několika faktorech, jako je genetická predispozice, špatná dietní kontrola, glukotoxicita a lipotoxicita, steatóza jater a samotná terapie.

V procesu rozvoje onemocnění dochází k mnoha sekundárním změnám v metabolismu, hormonální signalizaci a složení těla, které je obtížné odlišit od těch, které na počátku patofyziologický proces zahájily. Proto časná patogeneze T2D stále není zcela objasněna. Rizikové faktory pro rozvoj T2D se překrývají s rizikovými faktory pro GDM. Tyto běžné rizikové faktory naznačují překrývající se příčinu onemocnění.

U pacientů s GDM nelze udržet homeostázu glukózy za podmínek zvýšené metabolické potřeby. Tato skutečnost spolu se zvýšeným rizikem rozvoje T2D v budoucnu naznačuje specifickou predispozici k dysfunkci beta buněk u těchto pacientů.

Masa beta buněk v T2D Kromě dobře známé úlohy periferní inzulínové rezistence v časné patogenezi T2D existují také důkazy naznačující důležitost hmoty beta buněk. Studie provedené na pitevním materiálu T2D pacientů v různých populacích ukazují významně sníženou hmotu beta buněk. Toto snížení lze vysvětlit zrychlenou smrtí beta buněk u těchto pacientů. Svou roli však může hrát i genetický rozdíl v hmotnosti beta buněk. Mezi jednotlivci v pre- a postnatálním období růstu byly prokázány velké rozdíly v oblasti frakčních beta buněk. Kromě toho nedávná studie Broma et al. naznačuje, že mezi jednotlivci existují velké rozdíly v množství beta buněk. V této studii byla hmota beta buněk měřena neinvazivně u zdravých subjektů au pacientů s diabetem 1. typu pomocí 111In-exendinu-4 SPECT/CT. Zatímco bylo zjištěno, že hmotnost beta buněk u těchto diabetických pacientů je významně nižší než u zdravých subjektů, u obou skupin bylo zjištěno široké rozmezí hmotnosti beta buněk. Tyto výsledky jsou v souladu s dřívější studií, kde byly nalezeny široké rozsahy hmoty beta buněk v pankreatu získané při pitvě diabetických a nediabetických subjektů.

Počáteční deficit hmoty beta buněk by tak mohl hrát klíčovou roli ve vývoji T2D. Pacienti s anamnézou GDM mají významně zvýšené riziko rozvoje T2D. Zatímco u zdravých žen během těhotenství bylo zjištěno zvýšení hmoty beta buněk, zatím není známo, zda mají pacientky s GDM deficit hmoty beta buněk. Zatímco o hmotě beta buněk u žen s anamnézou GDM je známo jen málo, je dobře známo, že tyto ženy mají chronický defekt funkce beta buněk, který se progresivně zhoršuje v letech po těhotenství a zprostředkovává jejich vysoké riziko progrese do T2D. Toto zhoršování funkce beta buněk začíná již v prvním roce po porodu, je částečně způsobeno jaterní inzulínovou rezistencí, probíhá za přítomnosti počáteční normální glukózové tolerance a předchází rozvoji abnormální glukózové tolerance. V souladu s tím ženy s nedávnou anamnézou GDM představují populaci pacientů, u kterých existuje dysfunkce beta buněk bez potenciálního matoucího účinku hyperglykémie (a výsledné glukotoxicity).

Hodnocení hmoty beta buněk u žen s anamnézou GDM by tak mohlo být velmi přínosné pro naše pochopení úlohy hmoty beta buněk ve vývoji T2D. Bylo by velmi zajímavé prozkoumat, zda populace žen s těhotenským diabetem v anamnéze, které mají výrazně zvýšené riziko rozvoje T2D, má nižší průměrnou hmotnost beta buněk ve srovnání s populací žen bez těhotenské cukrovky v anamnéze.

Také pro vývoj nových možností léčby T2D by bylo přínosné více znalostí o roli ztráty beta buněk při rozvoji T2D. Zatímco současná a nová antidiabetika se zaměřují hlavně na sekreci a účinek inzulínu nebo na vychytávání glukózy, důkazy z experimentů na zvířatech naznačují proveditelnost regulace hmoty beta buněk.

Zobrazování beta buněk in vivo Spolehlivá, citlivá a specifická vizualizace živých pankreatických beta buněk in vivo je důležitá pro rozšíření porozumění úloze hmoty beta buněk při nástupu a rozvoji T2D. To by mohlo být přínosem pro další výzkum příčin selhání beta buněk u T2D a terapeutické možnosti oddálit progresivní ztrátu beta buněk. Vzhledem k multifaktoriální povaze onemocnění T2D je definování studované populace pro hodnocení hmoty beta buněk obtížné. Pacienti s anamnézou GDM by byli velmi atraktivní populací pro studium v ​​tomto kontextu jako kohorta s rizikem T2D. Tito pacienti mají jasnou predispozici k rozvoji T2D, o čemž svědčí jejich zvýšené riziko rozvoje tohoto onemocnění a rychlejší zhoršování inzulinové senzitivity a kompenzace beta buněk.

Zobrazování receptoru GLP-1 pomocí PET Pro specifické neinvazivní zobrazování beta buněk vyvinuli vědci vysoce specifický radioaktivně značený analog GLP-1 na bázi exendinu na bázi exendinu (glukagonu podobný peptid-1), který po radioaktivním značení nemůže invazivně detekovat v lidském těle. GLP-1 je inkretinový hormon, který se specificky váže na beta buňky a je zodpovědný za postprandiální sekreci inzulínu. Byla prokázána jeho specifita pro beta buňky a u potkanů ​​byla stanovena lineární korelace hmoty beta buněk a signálu získaného s tímto indikátorem.

Ukázalo se, že zobrazování GLP-1R je vhodné pro zobrazování inzulin produkujících pankreatických neuroendokrinních nádorů (IPPNET). Kromě toho byla ukázána proveditelnost vizualizace transplantovaných beta buněk zobrazením GLP-1R zobrazením autologních ostrůvků transplantovaných do svalu.