Visualização de células beta em pacientes com histórico de diabetes gestacional

Diabetes gestacional A insulina é produzida pelas células beta pancreáticas e é necessária para a homeostase ideal da glicose. Em indivíduos saudáveis, a massa e a função das células beta mudam para se adaptar às variações na demanda de insulina no corpo. Por exemplo, hiperplasia adaptativa de células beta, hipertrofia e hiperfunção ocorrem em situações de aumento da demanda metabólica, como a gravidez.

Em roedores, observa-se um aumento de 2 a 3 vezes na massa de células beta no final da gestação. No momento do parto, a função das células beta, bem como a massa de células beta, retornam aos níveis normais. Embora em menor grau do que em roedores, também em humanos existem estudos indicando que a massa de células beta pode aumentar durante a gravidez e retornar ao normal no pós-parto.

Quando não há compensação suficiente durante a gravidez devido à falha na expansão ou função das células beta, ocorre o diabetes mellitus gestacional (DMG).

O DMG complica 2-5% das gestações em mulheres caucasianas e é caracterizado por intolerância à glicose com início ou primeiro diagnóstico durante a gravidez. O DMG pode trazer sérias consequências tanto para a criança quanto para a mãe. Os riscos para a criança incluem macrossomia fetal, bem como consequências para a saúde a longo prazo, como obesidade, hipertensão, dislipidemia, intolerância à glicose e diabetes tipo 2 (DM2). Os riscos maternos incluem uma probabilidade aumentada de cesariana acompanhada por um risco aumentado de morbidade materna.

Em mulheres com DMG, a homeostase da glicose retorna aos níveis normais logo após o parto. No entanto, mulheres com uma única gravidez de diabetes gestacional apresentam deterioração mais rápida na sensibilidade à insulina e compensação de células beta em comparação com mulheres sem história de diabetes gestacional. Essas mulheres, portanto, têm um risco 7 vezes maior de desenvolver DM2 no futuro. Além disso, mulheres com histórico de DMG têm um risco 10 vezes maior de desenvolver DMG em gestações futuras.

GDM e DM2 A prevalência de DM2 na Holanda é de 600.000-800.000 e a cada ano ~70.000 novos pacientes são diagnosticados. Pacientes com DM2 têm um risco 2-4 vezes maior de desenvolver doença cardiovascular. Essas complicações diminuem seriamente a qualidade e a expectativa de vida dos pacientes com DM2. O fardo desta doença não afeta apenas esses pacientes, mas também nossa sociedade. Os custos dos cuidados de saúde relativos à diabetes ascenderam a 814 milhões de euros em 2005 nos Países Baixos e os custos indirectos devido à ausência de trabalho são desconhecidos, mas considerados substanciais.

O DM2 é caracterizado principalmente por secreção defeituosa de insulina e resistência periférica à insulina. Desenvolve-se cronicamente ao longo de anos a décadas antes de se tornar aparente. No início da progressão da doença, as células beta pancreáticas respondem à resistência inicial à insulina aumentando a secreção de insulina para preservar um nível de glicose quase normal. Com o tempo, a massa de células beta diminui gradualmente, levando a um declínio na secreção de insulina, causando hiperglicemia. A falência das células beta depende de vários fatores como predisposição genética, mau controle alimentar, glicotoxicidade e lipotoxicidade, esteatose hepática e a própria terapia.

No processo de desenvolvimento da doença ocorrem muitas alterações secundárias no metabolismo, sinalização hormonal e composição corporal que são difíceis de discriminar daquelas que inicialmente iniciaram o processo fisiopatológico. Portanto, a patogênese inicial do DM2 ainda não é completamente compreendida. Os fatores de risco para o desenvolvimento de DM2 se sobrepõem aos fatores de risco para DMG. Esses fatores de risco comuns sugerem uma causa sobreposta da doença.

Em pacientes com DMG, a homeostase da glicose não pode ser mantida em condições de aumento da demanda metabólica. Este fato, juntamente com o aumento do risco de desenvolver DM2 no futuro, sugere uma predisposição específica para a disfunção das células beta nesses pacientes.

Massa de células beta no DM2 Além do papel bem conhecido da resistência periférica à insulina na patogênese inicial do DM2, também há evidências sugerindo a importância da massa de células beta. Estudos realizados em material de autópsia de pacientes com DM2 em várias populações mostram uma massa de células beta significativamente reduzida. Essa redução poderia ser explicada pela morte acelerada das células beta nesses pacientes. No entanto, uma diferença genética na massa de células beta também pode desempenhar um papel. Grandes variações na área de célula beta fracionada foram mostradas entre indivíduos no período de crescimento pré e pós-natal. Além disso, um estudo recente de Brom et al. sugere que existe uma grande variação na massa de células beta entre os indivíduos. Neste estudo, a massa de células beta foi medida de forma não invasiva em indivíduos saudáveis, bem como em pacientes diabéticos tipo 1 por 111In-exendin-4 SPECT/CT. Embora a massa de células beta nesses pacientes diabéticos tenha sido significativamente menor do que em indivíduos saudáveis, uma ampla variação na massa de células beta foi encontrada em ambos os grupos. Esses resultados estão de acordo com um estudo anterior em que amplas variações na massa de células beta foram encontradas no pâncreas obtidas na autópsia de indivíduos diabéticos e não diabéticos.

Um déficit inicial na massa de células beta pode, portanto, desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de DM2. Pacientes com história de DMG têm um risco significativamente aumentado de desenvolver DM2. Embora um aumento na massa de células beta tenha sido encontrado em mulheres saudáveis ​​durante a gravidez, ainda não se sabe se as pacientes com DMG apresentam déficit na massa de células beta. Embora pouco se saiba sobre a massa de células beta em mulheres com história de DMG, é bem reconhecido que essas mulheres têm um defeito crônico na função das células beta que piora progressivamente nos anos após a gravidez e medeia seu alto risco de progressão para DM2. Essa deterioração da função das células beta começa logo no primeiro ano após o parto, é parcialmente causada pela resistência hepática à insulina, ocorre na presença de tolerância inicial normal à glicose e precede o desenvolvimento de tolerância anormal à glicose. Consequentemente, as mulheres com história recente de DMG representam uma população de pacientes na qual há disfunção das células beta sem o potencial efeito de confusão da hiperglicemia (e glicotoxicidade resultante).

A avaliação da massa de células beta em mulheres com história de DMG pode, portanto, ser muito benéfica para nossa compreensão do papel da massa de células beta no desenvolvimento de DM2. Seria de grande interesse examinar se a população de mulheres com histórico de diabetes gestacional, que têm um risco significativamente aumentado de desenvolver DM2, tem uma massa média de células beta menor em comparação com a população de mulheres sem histórico de diabetes gestacional.

Também para o desenvolvimento de novas opções de tratamento para DM2, mais conhecimento sobre o papel da perda de células beta no desenvolvimento de DM2 seria benéfico. Embora as drogas antidiabéticas atuais e novas tenham como alvo principal a secreção e ação de insulina ou a captação de glicose, evidências de experimentos com animais sugerem a viabilidade de regular a massa de células beta.

Imagem de células beta in vivo A visualização confiável, sensível e específica de células beta pancreáticas vivas in vivo é importante para ampliar a compreensão do papel da massa de células beta no início e desenvolvimento do DM2. Isso poderia beneficiar mais pesquisas sobre as causas da falha das células beta no DM2 e opções terapêuticas para retardar a perda progressiva de células beta. Devido à natureza multifatorial da doença DM2, é difícil definir uma população de estudo para avaliação da massa de células beta. Pacientes com história de DMG seriam uma população muito atraente para estudar neste contexto como uma coorte de risco para DM2. Esses pacientes têm uma clara predisposição para o desenvolvimento de DM2, evidenciada pelo aumento do risco de desenvolver essa doença e pela deterioração mais rápida da sensibilidade à insulina e da compensação das células beta.

Imagem do receptor de GLP-1 por PET Para imagens não invasivas específicas de células beta, os investigadores desenvolveram um análogo de GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon-semelhante ao glucagon) altamente específico para células beta radiomarcado com base em exendina que, após a marcação radioativa, pode não ser detectado de forma invasiva no corpo humano. O GLP-1 é um hormônio incretina que se liga especificamente às células beta e é responsável pela secreção pós-prandial de insulina. Sua especificidade para células beta foi demonstrada e uma correlação linear entre a massa de células beta e o sinal obtido com este marcador foi estabelecida em ratos.

A imagiologia GLP-1R demonstrou ser adequada para imagiologia de tumores neuroendócrinos pancreáticos produtores de insulina (IPPNET). Além disso, a viabilidade da visualização de células beta transplantadas com imagens de GLP-1R foi demonstrada por imagens de ilhotas autólogas transplantadas para o músculo.