Béta-sejtek megjelenítése terhességi cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Terhességi cukorbetegség Az inzulint a hasnyálmirigy béta-sejtjei termelik, és szükséges az optimális glükóz homeosztázishoz. Egészséges egyénekben a béta-sejtek tömege és funkciója megváltozik, hogy alkalmazkodjanak a szervezet inzulinigényének változásaihoz. Például az adaptív béta-sejtes hiperplázia, hipertrófia és hiperfunkció fokozott anyagcsere-igény esetén, például terhesség esetén fordul elő.

Rágcsálókban a béta-sejttömeg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg a terhesség végén. A szülés idejére a béta-sejtek működése, valamint a béta-sejt tömege visszatér a normál szintre. Bár kisebb mértékben, mint rágcsálóknál, embereken is végeztek tanulmányokat, amelyek arra utalnak, hogy a béta-sejt tömege nőhet a terhesség alatt, és a szülés utáni szakaszban visszatérhet a normális szintre.

Ha a terhesség alatt a béta-sejtek növekedésének vagy működésének kudarca miatt nincs elegendő kompenzáció, terhességi diabetes mellitus (GDM) lép fel.

A GDM a terhességek 2-5%-át bonyolítja a kaukázusi nőknél, és glükóz intolerancia jellemzi, amikor a terhesség alatt jelentkezik vagy először diagnosztizálják. A GDM súlyos következményekkel járhat mind a gyermekre, mind az anyára nézve. A gyermeket veszélyeztető kockázatok közé tartozik a magzati makroszómia, valamint a hosszú távú egészségügyi következmények, például az elhízás, a magas vérnyomás, a diszlipidémia, a glükóz intolerancia és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D). Az anyai kockázatok közé tartozik a császármetszés megnövekedett valószínűsége és az anyai morbiditás fokozott kockázata.

A GDM-ben szenvedő nőknél a glükóz homeosztázis röviddel a szülés után visszatér a normál szintre. Mindazonáltal az egyetlen terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél gyorsabban romlik az inzulinérzékenység és a béta-sejt-kompenzáció, mint azoknál a nőknél, akiknél nem szerepelt terhességi cukorbetegség. Ezért ezeknél a nőknél hétszeresére nőtt a T2D kialakulásának kockázata a jövőben. Ezenkívül azoknál a nőknél, akiknek anamnézisében GDM-ben szenvedtek, tízszeresére nőtt a GDM kialakulásának kockázata a jövőbeli terhességekben.

GDM és T2D A T2D prevalenciája Hollandiában 600.000-800.000 és évente ~70 000 új beteget diagnosztizálnak. A T2D-ben szenvedő betegeknél 2-4-szer nagyobb a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázata. Ezek a szövődmények súlyosan csökkentik a T2D betegek életminőségét és várható élettartamát. A betegség terhe nemcsak ezeket a betegeket érinti, hanem társadalmunkat is. A cukorbetegséggel kapcsolatos egészségügyi költségek 814 millió eurót tettek ki 2005-ben Hollandiában, és a munka hiánya miatti közvetett költségek nem ismertek, de jelentősnek tekinthetők.

A T2D-t főként a hibás inzulinszekréció és a perifériás inzulinrezisztencia jellemzi. Évek vagy évtizedek alatt krónikusan fejlődik, mielőtt nyilvánvalóvá válik. A betegség előrehaladásának korai szakaszában a hasnyálmirigy béta-sejtjei reagálnak a kezdeti inzulinrezisztenciára az inzulinszekréció fokozásával, hogy megőrizzék a közel normális glükózszintet. Idővel a béta-sejtek tömege fokozatosan csökken, ami az inzulinszekréció csökkenéséhez vezet, ami hiperglikémiát okoz. A béta-sejt-elégtelenség számos tényezőtől függ, mint például a genetikai hajlam, a rossz táplálkozási kontroll, a glükotoxicitás és a lipotoxicitás, a máj steatosis és maga a terápia.

A betegség kialakulása során számos másodlagos változás következik be az anyagcserében, a hormonális jelátvitelben és a testösszetételben, amelyeket nehéz megkülönböztetni azoktól, amelyek kezdetben elindították a patofiziológiai folyamatot. Ezért a T2D korai patogenezise még mindig nem teljesen ismert. A T2D kialakulásának kockázati tényezői átfedésben vannak a GDM kockázati tényezőivel. Ezek a gyakori kockázati tényezők a betegség egymást átfedő okára utalnak.

GDM-ben szenvedő betegeknél a glükóz homeosztázis nem tartható fenn fokozott metabolikus igény mellett. Ez a tény, valamint a T2D jövőbeni kialakulásának megnövekedett kockázata arra utal, hogy ezeknél a betegeknél speciális hajlam van a béta-sejt diszfunkcióra.

Béta-sejttömeg a T2D-ben A perifériás inzulinrezisztenciának a T2D korai patogenezisében betöltött jól ismert szerepe mellett bizonyítékok is utalnak a béta-sejttömeg fontosságára. Különböző populációkban T2D betegek boncolási anyagán végzett vizsgálatok szignifikánsan csökkent béta-sejt tömeget mutatnak. Ez a csökkenés a felgyorsult béta-sejtek halálával magyarázható ezeknél a betegeknél. A béta-sejttömeg genetikai különbsége azonban szintén szerepet játszhat. A frakcionált béta-sejtek területén nagy eltéréseket mutattak ki az egyének között a pre- és posztnatális növekedési időszakban. Továbbá Brom és munkatársai egy közelmúltbeli tanulmánya. azt sugallja, hogy a béta-sejt tömegben nagy különbségek vannak az egyének között. Ebben a vizsgálatban a béta-sejt tömeget nem invazív módon mérték egészséges alanyokban, valamint 1-es típusú cukorbetegeknél 111In-exendin-4 SPECT/CT segítségével. Míg ezeknél a cukorbetegeknél a béta-sejt tömeget szignifikánsan alacsonyabbnak találták, mint az egészséges alanyokban, a béta-sejttömeg széles skáláját találták mindkét csoportban. Ezek az eredmények összhangban vannak egy korábbi vizsgálattal, amelyben a béta-sejt tömeg széles tartományát találták a hasnyálmirigyben, amelyet cukorbeteg és nem cukorbeteg alanyok boncolása során kaptak.

A béta-sejttömeg kezdeti hiánya így kulcsszerepet játszhat a T2D kialakulásában. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében GDM szerepel, jelentősen megnő a T2D kialakulásának kockázata. Míg a béta-sejt tömeg növekedését észlelték egészséges nőknél a terhesség alatt, még nem ismert, hogy a GDM-ben szenvedő betegeknél van-e hiány a béta-sejttömegben. Bár keveset tudunk a GDM-ben szenvedő nők béta-sejt-tömegéről, jól ismert, hogy ezeknek a nőknek krónikus béta-sejt-funkciójuk van, amely a terhességet követő években fokozatosan romlik, és közvetíti a T2D-vé való progresszió magas kockázatát. A béta-sejtek funkciójának ez a romlása már a szülés utáni első évben elkezdődik, részben a máj inzulinrezisztenciája okozza, kezdeti normális glükóztolerancia esetén megy végbe, és megelőzi a kóros glükóztolerancia kialakulását. Ennek megfelelően a közelmúltban GDM-ben szenvedő nők olyan betegpopulációt képviselnek, amelyben béta-sejt-működési zavar áll fenn a hiperglikémia (és az ebből eredő glükotoxicitás) esetleges zavaró hatása nélkül.

A GDM-ben szenvedő nők béta-sejttömegének értékelése tehát nagyon hasznos lehet a béta-sejttömegnek a T2D kialakulásában játszott szerepének megértésében. Nagyon érdekes lenne megvizsgálni, hogy a terhességi cukorbetegségben szenvedő nők populációjában, akiknél jelentősen megnövekedett a T2D kialakulásának kockázata, alacsonyabb az átlagos béta-sejt tömege, mint a terhességi cukorbetegségben nem szereplő nők populációjában.

A T2D új kezelési lehetőségeinek kidolgozása szempontjából is hasznos lenne a béta-sejtek elvesztésének T2D kialakulásában betöltött szerepére vonatkozó több ismeret. Míg a jelenlegi és az új cukorbetegség elleni gyógyszerek főként az inzulinszekréciót és hatást, illetve a glükózfelvételt célozzák, állatkísérletekből származó bizonyítékok a béta-sejttömeg szabályozásának megvalósíthatóságára utalnak.

A béta-sejtek in vivo képalkotása Az élő hasnyálmirigy béta-sejtek megbízható, érzékeny és specifikus megjelenítése in vivo fontos a béta-sejttömeg T2D kialakulásában és fejlődésében betöltött szerepének megértéséhez. Ez előnyös lehet a T2D-ben előforduló béta-sejt-elégtelenség okainak további kutatásában és a béta-sejtek progresszív elvesztésének késleltetésére szolgáló terápiás lehetőségekben. A T2D betegség multifaktoriális természete miatt nehéz meghatározni egy vizsgálati populációt a béta-sejttömeg felmérésére. Az anamnézisben GDM-ben szenvedő betegek nagyon vonzó populációt képeznének ebben az összefüggésben a T2D kockázatának kitett csoportjaként. Ezek a betegek egyértelműen hajlamosak a T2D kialakulására, amit a betegség kialakulásának fokozott kockázata, valamint az inzulinérzékenység és a béta-sejt-kompenzáció gyorsabb romlása bizonyít.

GLP-1 receptor képalkotás PET-tel A béta-sejtek specifikus, nem invazív képalkotásához a kutatók kifejlesztettek egy erősen béta-sejt-specifikus, radioaktívan jelölt exendin-alapú GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) analógot, amely radioaktív jelölést követően nem invazív módon kimutatható az emberi szervezetben. A GLP-1 egy inkretin hormon, amely specifikusan kötődik a béta-sejtekhez, és felelős az étkezés utáni inzulin kiválasztásáért. Kimutatták a béta-sejtekre vonatkozó specifitását, és a béta-sejttömeg és az ezzel a nyomjelzővel kapott jel lineáris korrelációját állapították meg patkányokban.

A GLP-1R képalkotás alkalmasnak bizonyult az inzulintermelő pancreas neuroendokrin daganatok (IPPNET) képalkotására. Ezenkívül az átültetett béta-sejtek GLP-1R képalkotással való megjelenítésének megvalósíthatóságát az izomba transzplantált autológ szigetek leképezésével mutatták be.