Visualisering af betaceller hos patienter med en historie med svangerskabsdiabetes

Svangerskabsdiabetes Insulin produceres af bugspytkirtlens betaceller og er nødvendig for optimal glukosehomeostase. Hos raske individer ændres beta-cellernes masse og funktion for at tilpasse sig variationer i kroppens insulinbehov. For eksempel forekommer adaptiv betacellehyperplasi, hypertrofi og hyperfunktion i situationer med øget metabolisk efterspørgsel, såsom graviditet.

Hos gnavere observeres en 2-3 gange stigning i betacellemasse ved slutningen af ​​drægtighedsperioden. Ved leveringstidspunktet vender betacellefunktionen såvel som betacellemassen tilbage til normale niveauer. Skønt i mindre omfang end hos gnavere, har der også hos mennesker været undersøgelser, der tyder på, at beta-cellemassen kan stige under graviditeten og vende tilbage til normal i postpartum-stadiet.

Når der ikke er tilstrækkelig kompensation under graviditeten på grund af svigt i betacelleudvidelse eller funktion, opstår svangerskabsdiabetes mellitus (GDM).

GDM komplicerer 2-5 % af graviditeterne hos kaukasiske kvinder og er karakteriseret ved glukoseintolerans med debut eller første diagnose under graviditeten. GDM kan have alvorlige konsekvenser for både barnet og moderen. Risici for barnet omfatter føtal makrosomi såvel som langsigtede sundhedsmæssige konsekvenser som fedme, hypertension, dyslipidæmi, glukoseintolerance og type 2-diabetes (T2D). Maternel risici omfatter en øget sandsynlighed for kejsersnit ledsaget af en øget risiko for morbiditet.

Hos kvinder med GDM vender glukosehomeostase tilbage til normale niveauer kort efter fødslen. Kvinder med en enkelt graviditetsdiabetes-graviditet viser dog hurtigere forringelse af insulinfølsomhed og betacellekompensation sammenlignet med kvinder uden en historie med svangerskabsdiabetes. Disse kvinder har derfor en 7 gange øget risiko for at udvikle T2D i fremtiden. Endvidere har kvinder med en historie med GDM en 10 gange øget risiko for at udvikle GDM i fremtidige graviditeter.

GDM og T2D Udbredelsen af ​​T2D i Holland er 600.000-800.000 og hvert år diagnosticeres ~70.000 nye patienter. Patienter med T2D har 2-4 gange øget risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme. Disse komplikationer forringer alvorligt livskvaliteten og forventet levetid for T2D-patienter. Byrden af ​​denne sygdom påvirker ikke kun disse patienter, men også vores samfund. Udgifter til sundhedspleje med hensyn til diabetes beløb sig til 814 millioner euro i 2005 i Holland, og indirekte omkostninger på grund af fravær af arbejde er ukendte, men menes at være betydelige.

T2D er hovedsageligt karakteriseret ved defekt insulinsekretion og perifer insulinresistens. Det udvikler sig kronisk over år til årtier, før det bliver tydeligt. Tidligt i sygdomsprogressionen reagerer beta-celler i bugspytkirtlen på initial insulinresistens ved at øge insulinsekretionen for at bevare et næsten normalt glukoseniveau. Over tid reduceres beta-cellemassen gradvist, hvilket fører til et fald i insulinsekretion, der forårsager hyperglykæmi. Beta-cellesvigt er afhængig af flere faktorer som genetisk disposition, dårlig kostkontrol, glukotoksicitet og lipotoksicitet, leversteatose og selve terapien.

I processen med udvikling af sygdom forekommer mange sekundære ændringer i stofskifte, hormonal signalering og kropssammensætning, som er vanskelige at skelne fra dem, der oprindeligt startede den patofysiologiske proces. Derfor er den tidlige patogenese af T2D stadig ikke fuldstændigt forstået. Risikofaktorer for udviklingen af ​​T2D overlapper med risikofaktorerne for GDM. Disse almindelige risikofaktorer tyder på en overlappende årsag til sygdommen.

Hos patienter med GDM kan glukosehomeostase ikke opretholdes under forhold med øget metabolisk efterspørgsel. Dette faktum, sammen med den øgede risiko for at udvikle T2D i fremtiden, tyder på en specifik disposition for beta-celledysfunktion hos disse patienter.

Beta-cellemasse i T2D Udover den velkendte rolle af perifer insulinresistens i den tidlige patogenese af T2D, er der også beviser, der tyder på vigtigheden af ​​beta-cellemasse. Undersøgelser udført på obduktionsmateriale af T2D-patienter i forskellige populationer viser en signifikant reduceret beta-cellemasse. Denne reduktion kunne forklares med accelereret betacelledød hos disse patienter. En genetisk forskel i beta-cellemasse kan dog også spille en rolle. Store variationer i fraktioneret beta-celleareal er blevet vist mellem individer i den præ- og postnatale vækstperiode. Desuden har en nylig undersøgelse af Brom et al. tyder på, at der er stor variation i betacellemasse mellem individer. I denne undersøgelse blev beta-cellemasse målt non-invasivt hos raske forsøgspersoner såvel som type 1-diabetespatienter med 111In-exendin-4 SPECT/CT. Mens beta-cellemassen hos disse diabetespatienter viste sig at være signifikant lavere end hos raske forsøgspersoner, blev der fundet en bred vifte af betacellemasse i begge grupper. Disse resultater er på linje med en tidligere undersøgelse, hvor der blev fundet brede intervaller i beta-cellemasse i bugspytkirtlen opnået ved obduktion af diabetiske og ikke-diabetikere.

Et initialt underskud i beta-cellemasse kunne således spille en nøglerolle i udviklingen af ​​T2D. Patienter med en historie med GDM har en signifikant øget risiko for at udvikle T2D. Mens der er fundet en stigning i betacellemasse hos raske kvinder under graviditeten, vides det endnu ikke, om patienter med GDM har et underskud i betacellemasse. Selvom man ikke ved meget om betacellemasse hos kvinder med en historie med GDM, er det velkendt, at disse kvinder har en kronisk defekt i betacellefunktionen, som gradvist forværres i årene efter graviditeten og medierer deres høje risiko for progression til T2D. Denne forringelse af betacellefunktionen begynder så tidligt som det første år efter fødslen, er delvist drevet af leverinsulinresistens, finder sted i nærvær af initial normal glukosetolerance og går forud for udviklingen af ​​unormal glukosetolerance. Kvinder med en nylig historie med GDM repræsenterer derfor en patientpopulation, hvor der er betacelledysfunktion uden den potentielle forvirrende virkning af hyperglykæmi (og deraf følgende glukotoksicitet).

Evaluering af betacellemasse hos kvinder med en historie med GDM kunne således være meget gavnlig for vores forståelse af betacellemassens rolle i udviklingen af ​​T2D. Det ville være af stor interesse at undersøge, om befolkningen af ​​kvinder med en historie med svangerskabsdiabetes, som har en signifikant øget risiko for at udvikle T2D, har en lavere gennemsnitlig betacellemasse sammenlignet med populationen af ​​kvinder uden en historie med svangerskabsdiabetes.

Også for udviklingen af ​​nye behandlingsmuligheder for T2D vil mere viden om betacelletabs rolle i udviklingen af ​​T2D være gavnlig. Mens nuværende og nye anti-diabetiske lægemidler hovedsageligt er rettet mod insulinsekretion og virkning eller glukoseoptagelse, tyder beviser fra dyreforsøg på muligheden for at regulere beta-cellemasse.

Billeddannelse af beta-celler in vivo Pålidelig, følsom og specifik visualisering af levende pancreas-beta-celler in vivo er vigtig for at udvide forståelsen af ​​beta-cellemassens rolle i opståen og udviklingen af ​​T2D. Dette kunne gavne yderligere forskning i årsagerne til betacellesvigt i T2D og terapeutiske muligheder for at forsinke progressivt tab af betaceller. På grund af T2D-sygdommens multifaktorielle karakter er det vanskeligt at definere en undersøgelsespopulation til vurdering af beta-cellemasse. Patienter med en historie med GDM ville være en meget attraktiv population at studere i denne sammenhæng som en risikokohorte for T2D. Disse patienter har en klar disposition for udvikling af T2D, hvilket fremgår af deres øgede risiko for at udvikle denne sygdom og den hurtigere forringelse af insulinfølsomhed og betacellekompensation.

GLP-1-receptorbilleddannelse med PET Til specifik ikke-invasiv billeddannelse af betaceller har efterforskere udviklet en meget betacellespecifik radiomærket exendin-baseret GLP-1 (glukagon-lignende peptid-1) analog, som efter radiomærkning kan ikke- invasivt blive opdaget i den menneskelige krop. GLP-1 er et inkretinhormon, der specifikt binder sig til betaceller og er ansvarlig for post-prandial insulinsekretion. Dets specificitet for beta-celler er blevet vist, og en lineær korrelation mellem beta-cellemassen og signalet opnået med dette sporstof er blevet etableret i rotter.

GLP-1R billeddannelse har vist sig at være velegnet til billeddannelse af insulinproducerende pancreas neuroendokrine tumorer (IPPNET). Ydermere er gennemførligheden af ​​visualisering af transplanterede betaceller med GLP-1R-billeddannelse blevet vist ved billeddannelse af autologe øer transplanteret i muskler.