妊娠糖尿病の病歴を持つ患者のベータ細胞の可視化

妊娠糖尿病 インスリンは膵臓ベータ細​​胞によって産生され、最適なグルコース恒常性に必要です。 健康な人では、体内のインスリン需要の変動に適応するために、ベータ細胞の質量と機能が変化します。 たとえば、適応性ベータ細胞過形成、肥大、および機能亢進は、妊娠などの代謝要求が高まる状況で発生します。

げっ歯類では、ベータ細胞量の 2 ～ 3 倍の増加が妊娠の終わりに観察されます。 分娩時までに、ベータ細胞機能とベータ細胞量は正常レベルに戻ります。 げっ歯類ほどではありませんが、ヒトでもベータ細胞量が妊娠中に増加し、産後の段階で正常に戻る可能性があることを示す研究がありました.

β細胞の増殖や機能の障害により、妊娠中に十分な代償が得られない場合、妊娠糖尿病（GDM）が発生します。

GDM は、白人女性の妊娠の 2 ～ 5% を複雑にし、妊娠中の発症または最初の診断を伴う耐糖能異常を特徴とします。 GDM は、子供と母親の両方に深刻な結果をもたらす可能性があります。 子供へのリスクには、肥満、高血圧、脂質異常症、耐糖能異常、2 型糖尿病 (T2D) などの長期的な健康への影響だけでなく、胎児巨人症が含まれます。 母体のリスクには、母体の罹患リスクの増加を伴う帝王切開の確率の増加が含まれます。

GDM の女性では、グルコース恒常性は分娩後すぐに正常レベルに戻ります。 しかし、妊娠糖尿病を 1 回妊娠した女性は、妊娠糖尿病の既往歴のない女性と比較して、インスリン感受性とベータ細胞代償の急速な悪化を示します。 したがって、これらの女性は、将来 T2D を発症するリスクが 7 倍高くなります。 さらに、GDM の病歴を持つ女性は、将来の妊娠で GDM を発症するリスクが 10 倍高くなります。

GDM と T2D オランダでの T2D の有病率は 600.000-800.000 です 毎年、約 70,000 人の新しい患者が診断されています。 T2D 患者は、心血管疾患を発症するリスクが 2 ～ 4 倍高くなります。 これらの合併症は、2型糖尿病患者の生活の質と平均余命を著しく低下させます。 この病気の負担は、これらの患者だけでなく、私たちの社会にも影響を与えます。 糖尿病に関する医療費は 2005 年にオランダで 8 億 1,400 万ユーロに達し、仕事がないことによる間接費は不明ですが、かなりの額になると考えられています。

T2D は、主にインスリン分泌障害と末梢インスリン抵抗性によって特徴付けられます。 それが明らかになる前に、数年から数十年かけて慢性的に発症します。 病気の進行の早い段階で、膵臓のベータ細胞は、インスリン分泌を増加させて正常に近い血糖値を維持することで、初期のインスリン抵抗性に反応します。 時間が経つにつれて、ベータ細胞の量が徐々に減少し、インスリン分泌の低下につながり、高血糖を引き起こします. ベータ細胞障害は、遺伝的素因、不十分な食事管理、糖毒性および脂肪毒性、脂肪肝および治療自体などのいくつかの要因に依存しています.

疾患の発症過程では、代謝、ホルモンシグナル伝達、および体組成の多くの二次変化が発生しますが、これらは最初に病態生理学的プロセスを開始したものと区別するのが困難です。 したがって、T2D の初期の病因はまだ完全には理解されていません。 T2D の発症の危険因子は、GDM の危険因子と重なっています。 これらの一般的な危険因子は、疾患の原因が重複していることを示唆しています。

GDM 患者では、代謝要求が増加した条件下ではグルコースの恒常性を維持できません。 この事実は、将来 T2D を発症するリスクの増加とともに、これらの患者におけるベータ細胞機能障害の特定の素因を示唆しています。

2 型糖尿病におけるベータ細胞量 2 型糖尿病の初期病因における末梢インスリン抵抗性のよく知られた役割に加えて、ベータ細胞量の重要性を示唆する証拠もあります。 さまざまな集団の 2 型糖尿病患者の剖検材料で実施された研究では、ベータ細胞量が大幅に減少していることが示されています。 この減少は、これらの患者におけるベータ細胞死の加速によって説明できます。 ただし、ベータ細胞量の遺伝的差異も役割を果たす可能性があります。 分数のベータ細胞面積の大きな変動は、出生前および出生後の成長期の個体間で示されています。 さらに、ブロムらによる最近の研究。は、個人間でベータ細胞量に大きなばらつきがあることを示唆しています。 この研究では、111In-exendin-4 SPECT/CT により、健康な被験者と 1 型糖尿病患者のベータ細胞量を非侵襲的に測定しました。 これらの糖尿病患者のベータ細胞量は健康な被験者よりも有意に低いことが判明しましたが、ベータ細胞量の広い範囲が両方のグループで見つかりました. これらの結果は、糖尿病患者および非糖尿病患者の剖検で得られた膵臓で広範囲のベータ細胞量が発見された以前の研究と一致しています。

したがって、ベータ細胞量の初期欠損は、T2D の発症に重要な役割を果たす可能性があります。 GDM の病歴を持つ患者は、T2D を発症するリスクが大幅に高くなります。 妊娠中の健康な女性ではベータ細胞量の増加が見られますが、GDM 患者のベータ細胞量が不足しているかどうかはまだわかっていません。 GDM の病歴を持つ女性のベータ細胞量についてはほとんど知られていませんが、これらの女性はベータ細胞機能に慢性的な欠陥があり、妊娠後数年で徐々に悪化し、2 型糖尿病に進行する高いリスクを媒介することがよく認識されています。 このベータ細胞機能の低下は、早ければ出産後 1 年目に始まり、一部は肝臓のインスリン抵抗性によって引き起こされ、初期の正常な耐糖能の存在下で起こり、異常な耐糖能の発生に先行します。 したがって、GDM の最近の病歴を持つ女性は、高血糖 (および結果として生じる糖毒性) の潜在的な交絡効果のないベータ細胞機能障害がある患者集団を表します。

したがって、GDMの病歴を持つ女性のベータ細胞量の評価は、T2Dの発症におけるベータ細胞量の役割を理解するのに非常に有益です. T2D を発症するリスクが有意に高い妊娠糖尿病の病歴を持つ女性の集団が、妊娠糖尿病の病歴のない女性の集団と比較して、平均ベータ細胞量が低いかどうかを調べることは非常に興味深いでしょう。

また、T2D の新しい治療オプションの開発のために、T2D の開発におけるベータ細胞損失の役割に関するより多くの知識が有益です。 現在および新しい抗糖尿病薬は、主にインスリンの分泌と作用またはグルコースの取り込みを標的としていますが、動物実験からの証拠は、ベータ細胞量の調節の実現可能性を示唆しています。

in vivo でのベータ細胞のイメージング in vivo での生きた膵臓ベータ細​​胞の信頼性が高く、高感度で特異的な可視化は、2 型糖尿病の発症と進行におけるベータ細胞塊の役割の理解を広げるために重要です。 これは、T2D におけるベータ細胞障害の原因に関するさらなる研究と、ベータ細胞の進行性損失を遅らせるための治療オプションに役立つ可能性があります。 T2D 疾患の多因子性のため、ベータ細胞量を評価するための研究集団を定義することは困難です。 GDM の病歴を持つ患者は、T2D のリスクのあるコホートとして、この文脈で研究するのに非常に魅力的な集団です。 これらの患者は、T2D を発症する明らかな素因を持っており、この疾患を発症するリスクが高く、インスリン感受性とベータ細胞代償の急速な悪化によって証明されています。

PET による GLP-1 受容体イメージング ベータ細胞の特定の非侵襲的イメージングのために、研究者は高度にベータ細胞特異的な放射標識されたエキセンディンベースの GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1) 類似体を開発しました。人体から侵襲的に検出されます。 GLP-1 は、ベータ細胞に特異的に結合するインクレチン ホルモンであり、食後のインスリン分泌を担っています。 ベータ細胞に対するその特異性が示されており、ベータ細胞の質量とこのトレーサーで得られたシグナルとの線形相関がラットで確立されています。

GLP-1R イメージングは​​、インスリン産生膵臓神経内分泌腫瘍 (IPPNET) のイメージングに適していることが示されています。 さらに、GLP-1Rイメージングによる移植ベータ細胞の可視化の実現可能性は、筋肉に移植された自家膵島のイメージングによって示されています。