Visualización de células beta en pacientes con antecedentes de diabetes gestacional

Diabetes gestacional La insulina es producida por las células beta pancreáticas y es necesaria para la homeostasis óptima de la glucosa. En individuos sanos, la masa y función de las células beta cambia para adaptarse a las variaciones en la demanda de insulina en el cuerpo. Por ejemplo, la hiperplasia, la hipertrofia y la hiperfunción de las células beta adaptativas se producen en situaciones de mayor demanda metabólica, como el embarazo.

En roedores se observa un aumento de 2-3 veces en la masa de células beta al final de la gestación. En el momento del parto, la función de las células beta y la masa de células beta vuelven a los niveles normales. Aunque en menor medida que en roedores, también en humanos se han realizado estudios que indican que la masa de células beta puede aumentar durante el embarazo y volver a la normalidad en la etapa posparto.

Cuando no hay una compensación suficiente durante el embarazo debido a una falla en la expansión o función de las células beta, se produce la diabetes mellitus gestacional (DMG).

La GDM complica del 2 al 5% de los embarazos en mujeres caucásicas y se caracteriza por intolerancia a la glucosa con el inicio o el primer diagnóstico durante el embarazo. La DMG puede tener graves consecuencias tanto para el niño como para la madre. Los riesgos para el niño incluyen macrosomía fetal y consecuencias para la salud a largo plazo como obesidad, hipertensión, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 (T2D). Los riesgos maternos incluyen una mayor probabilidad de parto por cesárea acompañada de un mayor riesgo de morbilidad materna.

En las mujeres con DMG, la homeostasis de la glucosa vuelve a los niveles normales poco después del parto. Sin embargo, las mujeres con un único embarazo con diabetes gestacional presentan un deterioro más rápido de la sensibilidad a la insulina y la compensación de las células beta en comparación con las mujeres sin antecedentes de diabetes gestacional. Por lo tanto, estas mujeres tienen un riesgo 7 veces mayor de desarrollar DT2 en el futuro. Además, las mujeres con antecedentes de DMG tienen un riesgo 10 veces mayor de desarrollar DMG en futuros embarazos.

GDM y T2D La prevalencia de T2D en los Países Bajos es 600.000-800.000 y cada año se diagnostican ~70.000 nuevos pacientes. Los pacientes con DT2 tienen un riesgo de 2 a 4 veces mayor de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Estas complicaciones reducen gravemente la calidad de vida y la esperanza de vida de los pacientes con DT2. La carga de esta enfermedad no solo afecta a estos pacientes sino también a nuestra sociedad. Los costes sanitarios relacionados con la diabetes ascendieron a 814 millones de euros en 2005 en los Países Bajos y se desconocen los costes indirectos por falta de trabajo, pero se cree que son sustanciales.

La T2D se caracteriza principalmente por una secreción de insulina defectuosa y resistencia periférica a la insulina. Se desarrolla crónicamente durante años o décadas antes de que se haga evidente. Al principio de la progresión de la enfermedad, las células beta pancreáticas responden a la resistencia inicial a la insulina aumentando la secreción de insulina para preservar un nivel de glucosa casi normal. Con el tiempo, la masa de células beta se reduce gradualmente, lo que conduce a una disminución de la secreción de insulina que provoca hiperglucemia. La falla de las células beta depende de varios factores, como la predisposición genética, el control dietético deficiente, la glucotoxicidad y la lipotoxicidad, la esteatosis hepática y la terapia en sí.

En el proceso de desarrollo de la enfermedad ocurren muchos cambios secundarios en el metabolismo, la señalización hormonal y la composición corporal que son difíciles de discriminar de los que iniciaron inicialmente el proceso fisiopatológico. Por lo tanto, la patogenia temprana de T2D aún no se comprende por completo. Los factores de riesgo para el desarrollo de T2D se superponen con los factores de riesgo para GDM. Estos factores de riesgo comunes sugieren una causa superpuesta de la enfermedad.

En pacientes con DMG, la homeostasis de la glucosa no se puede mantener en condiciones de mayor demanda metabólica. Este hecho, junto con el aumento del riesgo de desarrollar DT2 en el futuro, sugiere una predisposición específica para la disfunción de las células beta en estos pacientes.

Masa de células beta en T2D Además del papel bien conocido de la resistencia periférica a la insulina en la patogénesis temprana de T2D, también hay evidencia que sugiere la importancia de la masa de células beta. Los estudios realizados en material de autopsia de pacientes con DT2 en varias poblaciones muestran una masa de células beta significativamente reducida. Esta reducción podría explicarse por la muerte acelerada de las células beta en estos pacientes. Sin embargo, una diferencia genética en la masa de células beta también podría desempeñar un papel. Se han demostrado grandes variaciones en el área fraccional de células beta entre individuos en el período de crecimiento pre y posnatal. Además, un estudio reciente de Brom et al. sugiere que existe una gran variación en la masa de células beta entre individuos. En este estudio, la masa de células beta se midió de forma no invasiva en sujetos sanos, así como en pacientes con diabetes tipo 1 mediante 111In-exendina-4 SPECT/CT. Si bien se encontró que la masa de células beta en estos pacientes diabéticos era significativamente más baja que en sujetos sanos, se encontró un amplio rango en la masa de células beta en ambos grupos. Estos resultados están en línea con un estudio anterior donde se encontraron amplios rangos en la masa de células beta en el páncreas obtenido en la autopsia de sujetos diabéticos y no diabéticos.

Por lo tanto, un déficit inicial en la masa de células beta podría desempeñar un papel clave en el desarrollo de T2D. Los pacientes con antecedentes de DMG tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar DT2. Si bien se ha encontrado un aumento en la masa de células beta en mujeres sanas durante el embarazo, aún no se sabe si las pacientes con DMG tienen un déficit en la masa de células beta. Si bien se sabe poco sobre la masa de células beta en mujeres con antecedentes de DMG, se reconoce que estas mujeres tienen un defecto crónico en la función de las células beta que empeora progresivamente en los años posteriores al embarazo y media su alto riesgo de progresión a DT2. Este deterioro de la función de las células beta comienza tan pronto como el primer año después del parto, es impulsado en parte por la resistencia hepática a la insulina, tiene lugar en presencia de una tolerancia inicial normal a la glucosa y precede al desarrollo de una tolerancia anormal a la glucosa. En consecuencia, las mujeres con antecedentes recientes de DMG representan una población de pacientes en la que existe una disfunción de las células beta sin el posible efecto de confusión de la hiperglucemia (y la glucotoxicidad resultante).

La evaluación de la masa de células beta en mujeres con antecedentes de DMG podría ser muy beneficiosa para nuestra comprensión del papel de la masa de células beta en el desarrollo de la DT2. Sería de gran interés examinar si la población de mujeres con antecedentes de diabetes gestacional, que tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar DT2, tiene una masa media de células beta más baja en comparación con la población de mujeres sin antecedentes de diabetes gestacional.

También para el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento para la DT2, sería beneficioso tener más conocimiento sobre el papel de la pérdida de células beta en el desarrollo de la DT2. Si bien los medicamentos antidiabéticos actuales y nuevos se dirigen principalmente a la secreción y acción de la insulina o la captación de glucosa, la evidencia de los experimentos con animales sugiere la viabilidad de regular la masa de células beta.

Obtención de imágenes de células beta in vivo La visualización fiable, sensible y específica de las células beta pancreáticas vivas in vivo es importante para ampliar la comprensión del papel de la masa de células beta en la aparición y el desarrollo de la DT2. Esto podría beneficiar más la investigación sobre las causas de la falla de las células beta en la diabetes tipo 2 y las opciones terapéuticas para retrasar la pérdida progresiva de células beta. Debido a la naturaleza multifactorial de la enfermedad T2D, es difícil definir una población de estudio para la evaluación de la masa de células beta. Los pacientes con antecedentes de DMG serían una población muy atractiva para estudiar en este contexto como una cohorte de riesgo de DT2. Estos pacientes tienen una clara predisposición al desarrollo de DT2 evidenciada por su mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad y el deterioro más rápido de la sensibilidad a la insulina y la compensación de células beta.

Obtención de imágenes del receptor de GLP-1 mediante PET Para obtener imágenes no invasivas específicas de células beta, los investigadores han desarrollado un análogo de GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) basado en exendina radiomarcado altamente específico de células beta que, después del radiomarcaje, no puede detectarse de forma invasiva en el cuerpo humano. GLP-1 es una hormona incretina que se une específicamente a las células beta y es responsable de la secreción de insulina posprandial. Se ha demostrado su especificidad por las células beta y se ha establecido una correlación lineal de la masa de células beta y la señal obtenida con este trazador en ratas.

Se ha demostrado que las imágenes de GLP-1R son adecuadas para la formación de imágenes de tumores neuroendocrinos pancreáticos productores de insulina (IPPNET). Además, la viabilidad de la visualización de células beta trasplantadas con imágenes de GLP-1R se ha demostrado mediante imágenes de islotes autólogos trasplantados en músculo.