PRISTINE - Approche personnalisée pour améliorer la prescription de l'asthme chez les enfants (PRISTINE)

L'asthme est une maladie chronique courante chez les enfants et les jeunes. Il affecte, par exemple, une moyenne de deux enfants dans chaque classe au Royaume-Uni. Le traitement initial consiste généralement en du salbutamol utilisé à la demande à l'étape 1 des directives de la British Thoracic Society (BTS). À l'étape 2, un traitement anti-inflammatoire « de contrôle » régulier commence par l'utilisation régulière de corticostéroïdes inhalés tels que la béclométhasone. L'efficacité thérapeutique des stéroïdes inhalés culmine généralement autour de 400 microgrammes par jour de béclométhasone (ou équivalent). Avec un contrôle insuffisant de l'asthme à l'étape 2, des β2 agonistes inhalés à longue durée d'action (LABA) tels que le salmétérol ou des antagonistes des récepteurs des leucotriènes (LTRA) tels que le montélukast sont ajoutés ou les corticostéroïdes inhalés sont augmentés ; cela représente l'étape 3 du BTS pour la gestion de l'asthme.

Dans l'ensemble, chez les enfants asthmatiques pris en charge à l'étape 3, le salmétérol semble fournir un meilleur contrôle de l'asthme que le montélukast dans le cadre d'un essai contrôlé randomisé. Cependant, dans la vraie vie, l'efficacité du salmétérol à l'étape 3 pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les enfants individuels semble plutôt variable, et certains enfants continuent de ressentir des symptômes et des exacerbations au quotidien.

Dans cette étude portant sur 1 182 enfants et jeunes adultes britanniques (4 à 22 ans), 50 % de ceux qui prenaient régulièrement du salmétérol ont présenté des exacerbations d'asthme sur une période de 6 mois, et 18 % ont eu besoin de salbutamol inhalé au moins une fois par jour pour soulager leurs symptômes. En effet, les chercheurs ont rapporté une augmentation progressive du risque de crises d'asthme liées à chaque copie de l'allèle Arg16 sur le gène du récepteur β2 (1,7 fois) chez les enfants et les jeunes adultes asthmatiques exposés au salmétérol régulier en association avec des corticostéroïdes inhalés. Cela a conduit les enquêteurs à émettre l'hypothèse que, contrairement aux observations sur la population globale d'enfants et de jeunes adultes où le salmétérol est supérieur en efficacité au montélukast à l'étape 3, ceux possédant un génotype de récepteur Arg16 β2 sensible pourraient connaître un meilleur contrôle de l'asthme avec l'ajout de montélukast plutôt que le salmétérol comme médicament de contrôle de deuxième intention, en plus des corticostéroïdes inhalés. En tant que tels, les enquêteurs ont choisi d'identifier à partir de la base de données les enfants avec deux copies du polymorphisme Arg16 [c.-à-d. génotype Arg homozygote (∼15% de la population globale) qui serait potentiellement le plus à risque]. Le mécanisme d'un moins bon contrôle avec le salmétérol régulier implique une plus grande sensibilité à la régulation à la baisse induite par les agonistes et au découplage des récepteurs β2 des voies respiratoires et à la sous-sensibilité associée de la réponse dans le génotype Arg16.

Les chercheurs ont donc réalisé un essai contrôlé randomisé de preuve de concept pour déterminer si les enfants génétiquement prédisposés avec le génotype Arg16 homozygote bénéficient d'un meilleur contrôle de l'asthme à long terme avec le montelukast par rapport au salmétérol lorsqu'il est utilisé comme traitement de contrôle de deuxième ligne sur mesure en complément du fluticasone stéroïde inhalé. Le but de cette étude préliminaire était de fournir des preuves à l'appui du potentiel de la médecine personnalisée basée sur le génotype individuel pour améliorer la qualité de vie et le contrôle liés à l'asthme. Cette étude a été publiée en 2013 et représente la première étude prospective randomisée contrôlée chez les enfants asthmatiques qui aborde la médecine personnalisée basée sur le génotype. Les résultats de cette étude ont montré que chez les enfants exprimant le génotype homozygote Arg 16, par rapport au salmétérol, l'ajout de montelukast à la fluticasone inhalée améliorait significativement la qualité de vie et les symptômes cliniques liés à l'asthme, tout en réduisant les absences scolaires et l'utilisation d'analgésiques inhalés. Les bénéfices relatifs du montélukast par rapport au salmétérol sont devenus évidents au cours des 3 premiers mois et ont persisté tout au long de l'année.

Par la suite, les chercheurs ont utilisé Pubmed pour rechercher dans la base de données Medline d'autres essais contrôlés randomisés comparant les effets du salmétérol (ou d'un autre agoniste bêta2 à longue durée d'action) avec le montélukast (ou un autre antagoniste des leucotriènes) dans le contexte de la variation Arg/Gly, chez des enfants atteints de asthme. Aucune étude n'a pu être identifiée. En particulier, aucun essai portant sur des adultes ou des enfants n'a étudié la qualité de vie, qui est un résultat d'intérêt clé dans le contexte de l'incapacité liée à l'asthme, et qui est souvent sans rapport avec des critères de jugement tels que la fonction pulmonaire. Cela a conduit au développement de l'étude PACT (Médecine personnalisée pour le contrôle de l'asthme), un essai contrôlé randomisé visant à déterminer si la médecine personnalisée améliore la qualité de vie et le contrôle de l'asthme chez les 12-18 ans. Les résultats de cet essai, une fois publiés, fourniront des preuves plus concluantes quant à l'efficacité de la médecine personnalisée dans ce groupe d'âge. Cependant, il n'y a pas d'essais dans un groupe d'âge plus jeune d'enfants asthmatiques (5-11 ans) et aucune preuve pour déterminer si une clinique de médecine personnalisée est faisable en milieu hospitalier, ce qui souligne la nécessité de cette étude.

Il n'y a pas d'essais dans un groupe d'âge plus jeune d'enfants souffrant d'asthme (5-11 ans) et aucune preuve ne permet de déterminer si une clinique de médecine personnalisée est faisable en milieu hospitalier, ce qui souligne la nécessité de cette étude.

Cette recherche propose deux étapes de travail et a deux objectifs principaux :

1. Étude de faisabilité : Mener une étude de faisabilité pour déterminer les paramètres importants (écart type des résultats, recrutement et rétention) pour éclairer la conception d'un essai contrôlé randomisé définitif

   Questions de recherche:

   1. Les enfants asthmatiques et leurs parents sont-ils disposés à être recrutés et randomisés pour participer à un essai de génotypage et de prise en charge personnalisée de l'asthme ?
   2. Y a-t-il des problèmes de rétention ? Si oui, à quelles étapes sont-elles survenues ? Quelles étaient les raisons ?
   3. Les données de suivi sont-elles complètes ?
   4. L'intervention (génotypage plus médicament) peut-elle être délivrée avec une fidélité suffisante ?
   5. Existe-t-il suffisamment de preuves pour passer à un essai contrôlé randomisé définitif ?
   6. Quelle taille d'échantillon est nécessaire pour alimenter un essai contrôlé randomisé à grande échelle ?
   7. Y a-t-il des problèmes de sécurité ou des événements indésirables ?
   8. Quels sont les coûts associés à la gestion d'une clinique d'asthme personnalisée et est-ce rentable ?
2. Volet qualitatif : Évaluer l'acceptabilité d'une clinique d'asthme personnalisée pour les enfants asthmatiques

Questions de recherche:

1. Dans quelle mesure les enfants asthmatiques et leurs parents trouvent-ils acceptables le génotypage et l'approche personnalisée ? Comment cela se compare-t-il à leurs opinions sur l'acceptabilité des cliniques conventionnelles ?
2. Y avait-il un aspect de la clinique de génotypage et de médecine personnalisée que les enfants asthmatiques et leurs parents jugeaient particulièrement bon ou fonctionnaient bien ?
3. Y avait-il un aspect de la clinique de génotypage et de médecine personnalisée que les enfants asthmatiques et leurs parents jugeaient particulièrement mauvais ou difficile ?
4. Dans quelle mesure les enfants asthmatiques et leurs parents étaient-ils satisfaits de la clinique de génotypage et de médecine personnalisée ?
5. En quoi la clinique de génotypage et de médecine personnalisée différait-elle des soins habituels ?
6. Qu'est-ce qui inciterait d'autres enfants asthmatiques et leurs parents à participer à une clinique de génotypage et de médecine personnalisée ?
7. Qu'est-ce que les participants changeraient à la clinique personnalisée?
8. Quel impact la clinique de génotypage et de médecine personnalisée a-t-elle eu sur l'enfant et son parent ?
9. Y a-t-il eu des résultats qui n'ont pas été mesurés et qui auraient dû l'être ?
10. Qu'ont pensé les professionnels de la santé impliqués de la clinique ? (en soins primaires et secondaires)

Essai de faisabilité contrôlé randomisé à deux bras du génotypage et de la médecine personnalisée par rapport aux soins habituels avec un aspect qualitatif pour évaluer l'acceptabilité et l'impact.

La clinique de génotypage et de médecine personnalisée est basée au Royal Alexandra Children's Hospital de Brighton, en Angleterre. Les participants sont référés à l'équipe de recherche par leur professionnel de la santé (soins primaires et secondaires).

La période d'intervention et de suivi durera 4 mois par participant. Les résultats seront mesurés au départ et à 3 mois.