PRISTINE - Approccio personalizzato per migliorare la prescrizione dell'asma nei bambini (PRISTINE)

L'asma è una malattia cronica comune nei bambini e nei giovani. Colpisce, ad esempio, una media di due bambini in ogni classe del Regno Unito. Il trattamento iniziale di solito consiste nel salbutamolo utilizzato al bisogno nella fase 1 delle linee guida della British Thoracic Society (BTS). Al passaggio 2, inizia la regolare terapia antinfiammatoria "di controllo" con l'uso regolare di corticosteroidi per via inalatoria come il beclometasone. L'efficacia terapeutica con steroidi per via inalatoria di solito raggiunge picchi di circa 400 microgrammi al giorno di beclometasone (o equivalente). Con un controllo inadeguato dell'asma al passaggio 2, vengono aggiunti β2 agonisti a lunga durata d'azione (LABA) per via inalatoria come il salmeterolo o antagonisti del recettore dei leucotrieni (LTRA) come il montelukast o vengono aumentati i corticosteroidi per via inalatoria; questo rappresenta la fase 3 del BTS per la gestione dell'asma.

Complessivamente, nei bambini con asma gestiti al passaggio 3, il salmeterolo sembra fornire un migliore controllo dell'asma rispetto al montelukast nell'ambito di uno studio controllato randomizzato. Tuttavia, nella vita reale, l'efficacia del salmeterolo nella fase 3 per migliorare il controllo dell'asma nei singoli bambini appare piuttosto variabile e alcuni bambini continuano a manifestare sintomi e riacutizzazioni quotidiane.

In questo studio su 1182 bambini e giovani adulti (4-22 anni) del Regno Unito, il 50% di coloro che assumevano regolarmente salmeterolo ha manifestato esacerbazioni dell'asma per un periodo di 6 mesi e il 18% ha richiesto salbutamolo inalato almeno quotidianamente per alleviare i sintomi. In effetti, i ricercatori hanno riportato un aumento graduale del rischio di attacchi di asma correlato a ciascuna copia dell'allele Arg16 sul gene del recettore β2 (1,7 volte) in bambini asmatici e giovani adulti esposti a salmeterolo regolare in combinazione con corticosteroidi per via inalatoria. Ciò ha portato i ricercatori a ipotizzare che, contrariamente alle osservazioni sulla popolazione complessiva di bambini e giovani adulti in cui il salmeterolo è superiore in efficacia al montelukast al passaggio 3, coloro che possiedono il genotipo del recettore Arg16 β2 sensibile possono sperimentare un migliore controllo dell'asma con l'aggiunta di montelukast piuttosto che salmeterolo come farmaco di controllo di seconda linea, oltre ai corticosteroidi per via inalatoria. Pertanto, gli investigatori hanno scelto di identificare dal database quei bambini con due copie del polimorfismo Arg16 [cioè genotipo Arg omozigote (~ 15% della popolazione complessiva) che sarebbe potenzialmente a maggior rischio]. Il meccanismo per un controllo peggiore con il salmeterolo regolare comporta una maggiore suscettibilità alla down-regulation indotta da agonisti e al disaccoppiamento dei recettori β2 delle vie aeree e una sub-sensibilità di risposta associata nel genotipo Arg16.

I ricercatori hanno quindi eseguito uno studio controllato randomizzato proof-of-concept per determinare se i bambini geneticamente suscettibili con genotipo Arg16 omozigote sperimentano un controllo dell'asma a lungo termine superiore con montelukast rispetto al salmeterolo quando usato come terapia di controllo di seconda linea su misura come aggiunta al fluticasone steroide per via inalatoria. Lo scopo di questo studio preliminare era fornire prove a sostegno del potenziale della medicina personalizzata basata sul genotipo individuale per migliorare la qualità della vita e il controllo dell'asma. Questo studio è stato pubblicato nel 2013 e rappresenta il primo studio prospettico randomizzato controllato su bambini con asma che affronta la medicina personalizzata basata sul genotipo. I risultati di questo studio hanno dimostrato che nei bambini che esprimono il genotipo omozigote Arg 16, rispetto al salmeterolo, l'aggiunta di montelukast al fluticasone per via inalatoria ha migliorato significativamente la qualità della vita correlata all'asma e i sintomi clinici, riducendo al contempo le assenze scolastiche e l'uso di farmaci per via inalatoria. I benefici relativi di montelukast rispetto a salmeterolo sono diventati evidenti entro i primi 3 mesi e sono persistiti per tutto l'anno.

Successivamente, i ricercatori hanno utilizzato Pubmed per cercare nel database Medline altri studi randomizzati controllati che confrontassero gli effetti di salmeterolo (o altri beta2 agonisti a lunga durata d'azione) con montelukast (o altri antagonisti dei leucotrieni) nel contesto della variazione Arg/Gly, in bambini con asma. Non è stato possibile identificare studi. In particolare, non ci sono studi su adulti o bambini che abbiano studiato la qualità della vita, che è un risultato chiave di interesse nel contesto della disabilità correlata all'asma e che spesso non è correlato a risultati come la funzione polmonare. Ciò ha portato allo sviluppo dello studio PACT (Personalized Medicine for Asthma Control), uno studio controllato randomizzato per determinare se la medicina personalizzata migliora la qualità della vita e il controllo dell'asma nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni. I risultati di questo studio, una volta pubblicati, forniranno prove più conclusive sull'efficacia della medicina personalizzata in questa fascia di età. Tuttavia, mancano prove in un gruppo di bambini con asma di età più giovane (5-11 anni) e nessuna prova per determinare se una clinica di medicina personalizzata sia fattibile all'interno di un ambiente ospedaliero, il che sottolinea la necessità di questo studio.

C'è un'assenza di prove in un gruppo di età più giovane di bambini con asma (5-11 anni) e nessuna prova per determinare se una clinica di medicina personalizzata è fattibile all'interno di un ambiente ospedaliero e questo sottolinea la necessità di questo studio.

Questa ricerca propone due fasi di lavoro e ha due obiettivi principali:

1. Studio di fattibilità: condurre uno studio di fattibilità per determinare parametri importanti (deviazione standard dei risultati, reclutamento e conservazione) per informare la progettazione di uno studio controllato randomizzato definitivo

   Domande di ricerca:

   1. I bambini con asma e i loro genitori sono disposti a essere reclutati e randomizzati a una sperimentazione di genotipizzazione e gestione personalizzata dell'asma?
   2. Ci sono problemi di conservazione? Se sì, in quali fasi si sono verificati? Quali sono stati i motivi?
   3. I dati di follow-up sono completi?
   4. L'intervento (genotipizzazione più farmaci) può essere fornito con sufficiente fedeltà?
   5. Esistono prove sufficienti per passare a uno studio controllato randomizzato definitivo?
   6. Quale dimensione del campione è necessaria per alimentare uno studio controllato randomizzato su vasta scala?
   7. Ci sono problemi di sicurezza o eventi avversi?
   8. Quali sono i costi associati alla gestione di una clinica per l'asma personalizzata ed è conveniente?
2. Aspetto qualitativo: valutare l'accettabilità di una clinica per l'asma personalizzata per i bambini con asma

Domande di ricerca:

1. Quanto accettano i bambini con asma ei loro genitori la genotipizzazione e l'approccio personalizzato? Come si confronta questo con le loro opinioni sull'accettabilità delle cliniche convenzionali?
2. C'era qualche aspetto della clinica di genotipizzazione e medicina personalizzata che i bambini con asma e i loro genitori pensavano fosse particolarmente buono o funzionasse bene?
3. C'era qualche aspetto della clinica di genotipizzazione e medicina personalizzata che i bambini con asma ei loro genitori pensavano fosse particolarmente negativo o difficile?
4. Qual è stato il livello di soddisfazione dei bambini con asma e dei loro genitori rispetto alla clinica per la genotipizzazione e la medicina personalizzata?
5. In che modo la clinica per la genotipizzazione e la medicina personalizzata differiva dalle cure abituali?
6. Cosa incoraggerebbe altri bambini con asma ei loro genitori a partecipare a una clinica di genotipizzazione e medicina personalizzata?
7. Cosa cambierebbero i partecipanti della clinica personalizzata?
8. In che modo la clinica di genotipizzazione e medicina personalizzata ha influito sul bambino e sul genitore?
9. Ci sono stati risultati che non sono stati misurati e che avrebbero dovuto esserlo?
10. Cosa hanno pensato gli operatori sanitari coinvolti della clinica? (nelle cure primarie e secondarie)

Studio di fattibilità controllato randomizzato a due bracci della genotipizzazione e della medicina personalizzata rispetto alle cure abituali con aspetto qualitativo per valutare l'accettabilità e l'impatto.

La clinica per la genotipizzazione e la medicina personalizzata ha sede presso il Royal Alexandra Children's Hospital di Brighton, in Inghilterra. I partecipanti vengono indirizzati al gruppo di ricerca dal loro operatore sanitario (assistenza primaria e secondaria).

Il periodo di intervento e follow-up durerà 4 mesi per partecipante. I risultati saranno misurati al basale e a 3 mesi.