PRISTINE – henkilökohtainen lähestymistapa lasten astman määräämisen parantamiseksi (PRISTINE)

Astma on yleinen krooninen sairaus lapsilla ja nuorilla. Se vaikuttaa esimerkiksi keskimäärin kahteen lapseen jokaisessa Yhdistyneen kuningaskunnan luokkahuoneessa. Alkuhoito koostuu yleensä salbutamolista, jota käytetään tarpeen mukaan British Thoracic Societyn (BTS) ohjeiden vaiheessa 1. Vaiheessa 2 säännöllinen anti-inflammatorinen "kontrolleri"-hoito alkaa inhaloitavien kortikosteroidien, kuten beklometasonin, säännöllisellä käytöllä. Inhaloitavien steroidien terapeuttinen teho on yleensä huipussaan noin 400 mikrogrammaa beklometasonia (tai vastaavaa) päivässä. Riittämättömällä astman hallinnassa vaiheessa 2 lisätään inhaloitavia pitkävaikutteisia p2-agonisteja (LABA), kuten salmeterolia, tai leukotrieenireseptorin antagonisteja (LTRA), kuten montelukastia, tai inhaloitavia kortikosteroideja lisätään; tämä edustaa BTS-vaihetta 3 astman hallinnassa.

Kaiken kaikkiaan lapsilla, joilla on vaiheessa 3 hoidettu astma, salmeteroli näyttää saavan paremman astman hallinnan kuin montelukasti satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Todellisessa elämässä salmeterolin tehokkuus astman hallinnan parantamiseksi yksittäisillä lapsilla näyttää kuitenkin melko vaihtelevalta, ja jotkut lapset kokevat edelleen päivittäisiä oireita ja pahenemisvaiheita.

Tässä tutkimuksessa, johon osallistui 1182 brittiläistä lasta ja nuorta aikuista (4–22 vuotta), 50 %:lla säännöllisesti salmeterolia käyttävistä potilaista oli astman pahenemisvaiheita kuuden kuukauden ajan, ja 18 % tarvitsi inhaloitavaa salbutamolia vähintään päivittäin oireiden lievittämiseksi. Tutkijat raportoivatkin astmakohtausten riskin asteittaisesta lisääntymisestä, joka liittyy jokaiseen β2-reseptorigeenin Arg16-alleelin kopioon (1,7-kertaisesti) astmaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla, jotka ovat altistuneet tavalliselle salmeterolille yhdessä inhaloitavien kortikosteroidien kanssa. Tämä sai tutkijat olettamaan, että vastoin havaintoja lasten ja nuorten aikuisten kokonaispopulaatiosta, jossa salmeteroli on tehokkaampi kuin montelukasti vaiheessa 3, ne, joilla on herkkä Arg16 β2 -reseptorigenotyyppi, voivat saada paremman astman hallinnan montelukastin lisäämisellä. mieluummin kuin salmeterolia toisen linjan säätelylääkityksenä inhaloitavien kortikosteroidien lisäksi. Sellaisenaan tutkijat päättivät tunnistaa tietokannasta ne lapset, joilla oli kaksi kopiota Arg16-polymorfismista [ts. homotsygoottinen Arg-genotyyppi (noin 15 % kokonaisväestöstä), joka olisi mahdollisesti suurin riski]. Mekanismi huonompaan kontrolliin tavallisella salmeterolilla sisältää suuremman herkkyyden agonistien aiheuttamalle hengitysteiden β2-reseptorien vähentymiselle ja irtoamisesta ja siihen liittyvästä vasteen aliherkkyydestä Arg16-genotyypissä.

Siksi tutkijat suorittivat konseptin todistetusti satunnaistetun kontrolloidun kokeen selvittääkseen, onko geneettisesti alttiilla lapsilla, joilla on homotsygoottinen Arg16-genotyyppi, parempi pitkäaikainen astman hallinta montelukastilla verrattuna salmeteroliin, kun sitä käytetään räätälöitynä toisen linjan kontrollerihoitona lisänä inhaloitava steroidiflutikasoni. Tämän esitutkimuksen tarkoituksena oli tarjota näyttöä, joka tukee yksilölliseen genotyyppiin perustuvan personoidun lääketieteen mahdollisuuksia parantaa astmaan liittyvää elämänlaatua ja hallintaa. Tämä tutkimus julkaistiin vuonna 2013, ja se on ensimmäinen prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus astmaa sairastavilla lapsilla, joka käsittelee genotyyppiin perustuvaa yksilöllistä lääketiedettä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että homotsygoottista Arg 16 -genotyyppiä ilmentävillä lapsilla salmeteroliin verrattuna montelukastin lisääminen inhaloitavaan flutikasoniin paransi merkittävästi astmaan liittyvää elämänlaatua ja kliinisiä oireita, samalla kun vähensi koulupoissaoloja ja inhaloitavien lääkkeiden käyttöä. Montelukastin suhteellinen hyöty verrattuna salmeteroliin tuli ilmeiseksi kolmen ensimmäisen kuukauden aikana ja säilyi koko vuoden.

Myöhemmin tutkijat käyttivät Pubmedia etsiäkseen Medline-tietokannasta muita satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattiin salmeterolin (tai muun pitkävaikutteisen beeta2-agonistin) ja montelukastin (tai muun leukotrieeniantagonistin) vaikutuksia Arg/Gly-vaihtelun yhteydessä lapsilla, joilla on astma. Mitään tutkimuksia ei voitu tunnistaa. Erityisesti aikuisilla tai lapsilla ei ole kokeita, jotka olisivat tutkineet elämänlaatua, joka on keskeinen kiinnostuksen kohde astmaan liittyvän vamman yhteydessä ja joka ei usein liity tuloksiin, kuten keuhkojen toimintaan. Tämä johti Personalised Medicine for Asthma Control (PACT) -tutkimukseen, satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen, jonka tarkoituksena oli määrittää, parantaako yksilöllinen lääketiede elämänlaatua ja astman hallintaa 12–18-vuotiailla. Tämän tutkimuksen tulokset, kun ne julkaistaan, tarjoavat vakuuttavampaa näyttöä henkilökohtaisen lääketieteen tehokkuudesta tässä ikäryhmässä. Kokeita ei kuitenkaan ole tehty nuoremmalla astmaa sairastavien lasten (5–11-vuotiaiden) ikäryhmällä, eikä ole näyttöä siitä, onko henkilökohtainen lääkeklinikka mahdollista sairaalaympäristössä, mikä korostaa tämän tutkimuksen tarvetta.

Kokeita ei ole tehty nuoremmalla astmaa sairastavien lasten ikäryhmällä (5–11-vuotiailla), eikä ole näyttöä siitä, onko henkilökohtainen lääkeklinikka mahdollista sairaalaympäristössä, mikä korostaa tämän tutkimuksen tarvetta.

Tämä tutkimus ehdottaa kahta työvaihetta ja sillä on kaksi päätavoitetta:

1. Toteutettavuustutkimus: Suorita toteutettavuustutkimus tärkeiden parametrien määrittämiseksi (tulosten keskihajonta, rekrytointi ja säilyttäminen) lopullisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen suunnittelua varten

   Tutkimuskysymykset:

   1. Ovatko astmaa sairastavat lapset ja heidän vanhempansa halukkaita rekrytoimaan ja satunnaistetuiksi genotyyppitutkimukseen ja astman yksilölliseen hoitoon?
   2. Onko säilytysongelmia? Jos kyllä, missä vaiheessa nämä tapahtuivat? Mitkä olivat syyt?
   3. Ovatko seurantatiedot täydellisiä?
   4. Voidaanko interventio (genotyypitys ja lääkitys) toimittaa riittävän tarkasti?
   5. Onko olemassa riittävästi todisteita skaalaamisesta lopulliseen satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen?
   6. Mikä otoskoko tarvitaan täyden mittakaavan satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen käynnistämiseksi?
   7. Onko olemassa turvallisuusongelmia tai haittatapahtumia?
   8. Mitä kustannuksia henkilökohtaisen astmaklinikan pitäminen aiheuttaa ja onko se kustannustehokasta?
2. Laadullinen näkökohta: Arvioi henkilökohtaisen astmaklinikan hyväksyttävyyttä astmaa sairastaville lapsille

Tutkimuskysymykset:

1. Kuinka hyväksyttäviä astmaa sairastavat lapset ja heidän vanhempansa pitävät genotyypitystä ja yksilöllistä lähestymistapaa? Miten tämä verrataan heidän näkemyksiinsä perinteisten klinikoiden hyväksyttävyydestä?
2. Oliko genotyypityksen ja henkilökohtaisen lääketieteen klinikalla jokin näkökohta, joka astmaa sairastavien lasten ja heidän vanhempiensa mielestä oli erityisen hyvä tai toiminut hyvin?
3. Oliko genotyypityksen ja henkilökohtaisen lääketieteellisen klinikan näkökulmasta astmaa sairastavien lasten ja heidän vanhempiensa mielestä erityisen huono tai vaikea?
4. Kuinka tyytyväisiä astmaa sairastavat lapset ja heidän vanhempansa olivat genotyypitykseen ja yksilölliseen lääketieteelliseen klinikkaan?
5. Miten genotyypityksen ja yksilöllisen lääketieteen klinikka erosi tavallisesta hoidosta?
6. Mikä kannustaisi muita astmaa sairastavia lapsia ja heidän vanhempiaan osallistumaan genotyypitykseen ja yksilölliseen lääketieteelliseen klinikkaan?
7. Mitä osallistujat muuttaisivat henkilökohtaisessa klinikassa?
8. Miten genotyypitys ja henkilökohtainen lääketieteen klinikka on vaikuttanut lapseen ja hänen vanhempansa?
9. Oliko tuloksia, joita ei mitattu, minkä olisi pitänyt olla?
10. Mitä mieltä olleet terveydenhuollon ammattilaiset olivat klinikkasta? (perus- ja toissijaisessa hoidossa)

Kaksihaarainen, satunnaistettu, kontrolloitu toteutettavuustutkimus genotyypin määrittämisestä ja yksilöllisestä lääketieteestä verrattuna tavanomaiseen hoitoon laadullisesti hyväksyttävyyden ja vaikutuksen arvioimiseksi.

Genotyypityksen ja personoidun lääketieteen klinikka sijaitsee Royal Alexandra Children's Hospitalissa Brightonissa, Englannissa. Terveydenhuollon ammattilaiset (perus- ja sivuhoito) ohjaavat osallistujat tutkimusryhmään.

Interventio- ja seurantajakso kestää 4 kuukautta osallistujaa kohden. Tulokset mitataan lähtötilanteessa ja 3 kuukauden kuluttua.